Антипсихотические препараты, или антипсихотики, — психотропные препараты, предназначенные в основном для лечения психотических расстройств; их традиционное название — нейролептики.

История и общая характеристика

До открытия нейролептиков при купировании психозов применялись в основном препараты растительного происхождения (красавка, белена, опиаты), бромиды, внутривенное введение кальция и наркотический сон. В конце 40–х годов XX века при терапии психозов стали использоваться соли лития и антигистаминные средства. Кроме того, применялись инсулинокоматозная и электросудорожная терапия, а также психохирургия (лейкотомия).^[1]

Самым первым нейролептиком явился хлорпромазин (аминазин), который синтезировался как антигистаминный препарат в 1950; его эффективность была обнаружена в 1952 году, при проведении предварительных испытаний; вышел на рынок и широко применялся с 1953 года для усиления наркоза и как успокаивающее средство, в том числе при шизофрении^[2]. В качестве нейролептического препарата применялся также алкалоид резерпин, который затем уступил место более эффективным препаратам в связи с его относительно низкой антипсихотической активностью^[3].

Термин «нейролептики» (др.-греч. νευρον — нерв, нервная система; др.-греч. ληψη — удержание) часто используют как название антипсихотических препаратов первого поколения (примерно 1950—1970 годы). Термин был предложен в 1967 году, когда разрабатывалась классификация первых психотропных средств^[3]. Название связано с развитием нейролептического синдрома (характерных неврологических и психических побочных эффектов) вследствие приема антипсихотиков. Таким образом, понятие «нейролептическое средство» относится в первую очередь к препаратам, которые не только имеют выраженную антипсихотическую активность, но и способны часто вызывать экстрапирамидную симптоматику. Первоначально даже считалось, что развитие антипсихотического эффекта невозможно без появления экстрапирамидных расстройств и что терапевтический эффект можно соотносить и замерять по выраженности этих неврологических побочных эффектов^[4]. Препараты нового ряда (клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин и др.), называющиеся атипичными антипсихотиками, вызывают характерные для типичных нейролептиков побочные действия значительно реже.

Ранее антипсихотики назывались также «большими транквилизаторами» (major tranquilizers), или «атарактиками» (ataractics), по причине вызываемого ими выраженного седативного, снотворного и транквилизирующе-противотревожного эффекта и специфического состояния безразличия к внешним стимулам («атараксии»). Это название вышло из употребления, поскольку седативным и снотворным эффектом обладают не все антипсихотики, а некоторые из них, напротив, даже обладают активирующим, растормаживающим и энергизирующим действием, особенно заметным в малых дозах.

Первый из атипичных антипсихотиков — клозапин (азалептин) — был разработан в 1960 году; большинство других атипичных антипсихотиков разработаны в 1990-х. В соответствии с последними данными, разделение антипсихотиков на типичные и атипичные, основывающееся на их фармакологическом действии, возможно, стоит пересмотреть, так как атипичные нейролептики в значительной степени различаются по принципу действия, эффективности и побочным эффектам^[5].

Показания

Основным свойством антипсихотиков является способность эффективно влиять на продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации и псевдогаллюцинации, иллюзии, нарушения мышления, расстройства поведения, психотические возбуждение и агрессивность, мания). Помимо этого, антипсихотики (в особенности атипичные) часто назначаются для лечения депрессивной и/или негативной, т. н. дефицитарной симптоматики (апато-абулии, эмоционального уплощения, аутизма, десоциализации и др.). Тем не менее, в некоторых источниках высказывается сомнение по поводу способности этих средств влиять на дефицитарную симптоматику изолированно от продуктивной^[6][1]: исследований по эффективности атипичных антипсихотиков действовать на преобладающую негативную симптоматику выполнено не было^[6]. Предполагается, что они устраняют лишь так называемую вторичную негативную симптоматику, благодаря редукции бреда и галлюцинаций у психотических больных, редукции лекарственного паркинсонизма при переводе с типичного нейролептика на атипичный^[7][1] или редукции депрессивной симптоматики^[1].

Распространено применение атипичных антипсихотиков и при биполярной депрессии. Частая практика назначения малых доз «больших» антипсихотиков (трифлуоперазин, перфеназин, флупентиксол и т. п.) или «мягких», «малых» антипсихотиков (тиоридазин, алимемазин и т. п.) при невротических и тревожных расстройствах, паническом расстройстве, фобиях является необоснованной, поскольку специфическое противотревожное, антипаническое и антифобическое действие этих препаратов не подтверждено рандомизированными контролируемыми исследованиями^[8].

Механизм действия и основные эффекты

Все известные сегодня антипсихотики обладают общим механизмом антипсихотического действия, так как снижают передачу нервных импульсов в тех системах мозга, где передатчиком нервных импульсов является дофамин^[9]:

• Мезолимбический путь. Снижение дофаминергической передачи в этом пути является необходимым условием антипсихотического действия^[10], под которым подразумевается снятие продуктивной симптоматики (бреда, галлюцинаций и т. п.).
• Мезокортикальный путь^[11]. Считается, что снижение уровня дофамина в мезокортикальной области приводит к возникновению таких симптомов шизофрении, как негативные расстройства^[12][13] (сглаживание аффекта, апатия, бедность речи, ангедония, десоциализация и др.^[14]) и когнитивные нарушения^[12][13] (дефициты внимания, рабочей памяти, исполнительных функций^[14]). Блокада дофаминовых рецепторов в мезокортикальном пути может при длительной терапии типичными антипсихотиками приводить к усилению негативных расстройств^[15][16], а также к усилению когнитивной дисфункции, нарушению высших интегративных функций мозга^[17].
• Нигростриарный путь. Блокада дофамина в этом пути приводит к типичным для нейролептиков неврологическим побочным эффектам (экстрапирамидные расстройства)^[10]: (паркинсонизму, акатизии, дистонии, тризму челюстей, слюнотечению, острую и поздней дискинезии), наблюдаемым более чем в 60% случаев при лечении типичными антипсихотиками^[7].
• Тубероинфундибулярный путь. Блокада дофамина ответственна за повышение уровня пролактина в крови^[10], которое может обусловливать ряд других побочных эффектов: галакторею, гинекомастию, нарушения менструального цикла, половые дисфункции, депрессию, повышенный риск остеопороза, риск развития онкологической патологии, бесплодия, возникновения опухоли гипофиза^[18][19].

Действуя на гипоталамус, нейролептики тормозят также секрецию кортикотропина и соматотропного гормона^[3]. Снижение передачи импульсов в дофаминовых нейронах триггерной зоны и рвотного центра обеспечивает противорвотное действие, свойственное многим антипсихотикам.

Для всех современных антипсихотиков характерен феномен так называемого «антипсихотического порога», ниже которого антипсихотическое действие не реализуется и проявляются лишь неспецифические эффекты — снотворный, седативный и противотревожный, либо же, напротив, активирующий и растормаживающий, а также противорвотный. Для антипсихотического действия необходима блокада дофаминергической активности не менее чем на 65% (в первую очередь рецепторов D2-типа); повышение пролактина возникает при блокаде 72% и более рецепторов; экстрапирамидные расстройства — при блокаде 78% и более^[20].

Блокада α₁-адренорецепторов нейролептиками приводит к снижению артериального давления, ортостатической гипотонии, явлениям вазодилатации, развитию головокружения, сонливости; H₁-гистаминовых — к гипотензии, росту потребности в углеводах и увеличению массы тела^[21], седации^[22].

С блокадой ацетилхолиновых рецепторов связаны антихолинергические побочные эффекты некоторых антипсихотиков: возможность когнитивных нарушений, сухость во рту, запоры^[23], нарушение аккомодации, повышение внутриглазного давления, увеличение частоты сердечных сокращений^[21].

Блокада 5-HT_1А рецепторов обуславливает антидепрессивный и анксиолитический (противотревожный) эффект некоторых нейролептиков; блокада 5-HT_2А — предотвращение экстрапирамидных расстройств^[23] и снижение негативных симптомов^[12].

Влиянием антипсихотиков на липидный обмен при высокой лекарственной нагрузке обусловлен значительный риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, риск инфаркта миокарда и инсульта^[24][25]; дислипидемия и резкое повышение массы тела при приёме антипсихотиков могут провоцировать также возникновение сахарного диабета 2-го типа^[26]. Особенно высок риск сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, получающих комбинированную терапию типичными и атипичными нейролептиками^[24]. Атипичные антипсихотики с большей вероятностью могут вызывать инсульт и сахарный диабет, чем типичные^[27][28], и вызывают бо́льшую прибавку массы тела по сравнению с галоперидолом^[5]. У пожилых людей антипсихотики вызывают возрастание риска пневмонии на 60%^[29].

Группа типичных антипсихотиков воздействует в основном на дофаминовые рецепторы и блокирует, как правило, 75—80% D2-рецепторов, что при лечении психозов является избыточным; группа атипичных влияет на метаболизм дофамина в меньшей степени, в большей — на метаболизм серотонина и других нейротрансмиттеров; соответственно, они в меньшей степени вызывают экстрапирамидные нарушения, а также негативную симптоматику и нейрокогнитивный дефицит.

Когнитивный эффект

На основании данных, полученных из открытых исследований, предполагалось, что атипичные антипсихотики эффективнее типичных в терапии нейрокогнитивной недостаточности. Но убедительных доказательств влияния атипичных антипсихотиков на нейрокогнитивные нарушения не существует, многие из проведенных исследований обнаруживают методологическую слабость (по данным P.D. Harvey, R.S. Keefe). В двухлетнем двойном слепом РКИ, построенном с учётом предшествующих методологических ошибок, M.F. Green и соавт. сравнивали эффекты галоперидола в низких дозах и рисперидона; не было обнаружено значимых различий в показателях, отражающих функциональное состояние вербальной памяти. В двойном слепом РКИ, проведенном R.S. Keefe и соавт., было показано, что терапия галоперидолом в низких дозах и оланзапином положительно влияла на нейрокогнитивные показатели, но значительных различий между препаратами обнаружено не было.^[30]

Как указывают некоторые обозреватели,^[31] положительный когнитивный эффект, приписываемый лишь новым лекарствам, отмечался в небольших исследованиях, спонсируемых корпорациями. Крупное изучение когнитивного эффекта в рамках независимого исследования CATIE показало, что и перфеназин, и новые средства дают одинаковый и небольшой эффект в ослаблении когнитивного дефицита^[32]. А в исследовании 2007 года было показано, что улучшенные показатели могут возникать из-за приспособления пациентов к повторяющимся тестам, представляя собой эффект обучения (англ. practice effect)^[31][33].

Вопрос о воздействии антипсихотиков 1 и 2 поколения на когнитивную сферу остаётся спорным; для создания адекватных методов измерения когнитивных показателей при шизофрении и согласованного поиска терапевтических методов Университетом Калифорнии совместно с NIMH создан проект MATRICS (англ. Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia, «Исследования методов измерения и терапии для улучшения когнитивной сферы при шизофрении»)^[34].

Классификация

К группе атипичных антипсихотиков относятся клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, амисульприд, зипразидон, сертиндол, арипипразол и др.

Среди типичных антипсихотиков выделяют:

1. Седативные (непосредственно после приема оказывающие затормаживающий эффект): левомепромазин, хлорпромазин, промазин, хлорпротиксен, алимемазин, перициазин и др.
2. Инцизивные, то есть с мощным глобальным антипсихотическим действием: галоперидол, зуклопентиксол, пипотиазин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин.
3. Дезингибирующие, то есть обладающие растормаживающим, активирующим действием: сульпирид, карбидин и др.^[35]

Согласно другой классификации, можно выделить:

1. Фенотиазины и другие трициклические производные:
   Молекулярная структура бутирофенона — соединения, производным которого являются галоперидол и другие бутирофеноновые нейролептики
   • с простой алифатической связью (хлорпромазин, левомепромазин, промазин, алимемазин), обладают свойством мощно блокировать адренорецепторы и ацетилхолиновые рецепторы, выраженным седативным, умеренным антихолинергическим действием и умеренной способностью вызывать экстрапирамидные расстройства;
   • с пиперидиновым ядром (перициазин, пипотиазин, тиоридазин), обладают средним антипсихотическим действием, умеренно или слабо выраженными экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными эффектами, выраженным антихолинергическим действием и умеренным седативным;
   • с пиперазиновым ядром (трифлуоперазин, френолон, тиопроперазин, перфеназин, прохлорперазин, тиопроперазин, флуфеназин), сильно блокируют дофаминовые рецепторы, слабо — адренорецепторы и ацетилхолиновые; слабо выраженное седативное и антихолинергическое действие, сильно выраженная способность вызывать экстрапирамидные побочные эффекты.
2. Производные тиоксантена (зуклопентиксол, флупентиксол, хлорпротиксен), действие которых примерно аналогично фенотиазинам с пиперидиновым ядром.
3. Замещённые бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), действие аналогично фенотиазинам с пиперидиновым ядром.
4. Производные бутирофенона (бенперидол, галоперидол, дроперидол, трифлуперидол), действие примерно аналогично фенотиазинам с пиперазиновым ядром.
5. Производные дибензодиазепина (кветиапин, клозапин, оланзапин).
6. Производные бензизоксазола (рисперидон).
7. Производные бензизотиазолилпиперазина (зипразидон).
8. Производные индола (дикарбин, сертиндол).
9. Производные пиперазинилхинолинона (арипипразол)^[36][37].

К нейролептикам-пролонгам (антипсихотикам пролонгированного действия) относятся флуфеназин деканоат (модитен-депо), флупентиксол деканоат (флуанксол-депо), зуклопентиксола деканоат (клопиксол-депо), зуклопентиксола ацетат (клопиксол-акуфаз), галоперидол деканоат^[38], рисперидон Конста (Рисполепт Конста)^[39], пипортил L4^[38].

Преимущества нейролептиков-пролонгов: более стабильная концентрация препаратов в крови и более удобный лекарственный режим, возможность контролируемого лечения у пациентов с отсутствием комплайенса, более низкая стоимость, лучшая переносимость у пациентов с желудочно-кишечными заболеваниями, возможность применения более низких доз корректоров, отсутствие синдрома отмены^[38].

К недостаткам нейролептиков-пролонгов относятся тот факт, что большинство их относятся к группе типичных нейролептиков и, соответственно, требуют применения корректоров; по той же причине — возможность инвалидизации при длительном приёме нейролептиков-пролонгов; узость спектра действия (не снимают негативную симптоматику); невозможность быстрого купирования ярко выраженных побочных эффектов при непереносимости препарата; трудности расчёта доз и манёвра дозировками; ограниченность выбора антипсихотика; длительное ожидание при явной неэффективности препарата, чтобы избежать сочетания различных нейролептиков; необходимость тщательного контроля за временем последней инъекции препарата^[38].

Лекарственные взаимодействия

Эффекты при взаимодействии с отдельными классами лекарственных средств:

• Антидепрессанты. Взаимное усиление действия.^[40] Повышение уровня трициклических антидепрессантов может привести к М-холиноблокирующим эффектам (запоры, паралитическая кишечная непроходимость, удлинение интервалов PQ и QT на ЭКГ), по этой причине желательно следить за уровнем антидепрессантов в крови. Флуоксетин через непрямые механизмы может угнетать дофаминергическую передачу, которую угнетают и антипсихотики; это усиливает экстрапирамидные побочные эффекты.^[41]
• Бензодиазепины. При сочетании клозапина с бензодиазепинами — угнетение дыхания. При сочетании алпразолама с фторфеназином или галоперидолом возможно повышение концентрации последних в сыворотке. Если необходимо усилить седативный эффект антипсихотиков, то лучше не повышать их дозу, а добавить препарат группы бензодиазепинов.^[41]
• Препараты лития. Возможна гипергликемия.^[40] Есть также риск энцефалопатии: сонливость, гипертермия, спутанность сознания, экстрапирамидная и мозжечковая симптоматика. Наиболее часто энцефалопатия отмечалась при сочетании лития с галоперидолом, но описана она и при сочетании лития с тиоридазином, перфеназином и тиотиксеном.^[41]
• Противосудорожные нормотимические средства. Карбамазепин в некоторых случаях может снижать сывороточную концентрацию нейролептиков и, соответственно, снижать эффект последних. Вальпроевая кислота, напротив, повышает сыворочную концентрацию хлорпромазина.^[41]
• Противопаркинсонические антихолинергические средства (циклодол и др.). Усиление холинолитических побочных эффектов, возможна гипертермия.^[40] При использовании нейролептиков с холинблокирующим эффектом (таких, как хлорпромазин, тиоридазин) может возникнуть психоз или паралитическая непроходимость кишечника.^[41]
• Противопаркинсонические дофаминергические средства (леводопа и др.). Снижение терапавтического (противопаркинсонического) действия.^[40]
• Алкоголь, снотворные средства, средства для наркоза, противосудорожные средства. Усиление угнетающего эффекта на центральную нервную систему.^[40]
• Анальгетики. Усиление анальгетического эффекта.^[40]
• Барбитураты. Ослабление эффектов действия антипсихотиков при длительном совместном использовании.^[40]
• Миорелаксанты периферического действия. Продление времени действия миорелаксантов.^[40]
• Эстрогены. Усиление эффектов действия нейролептиков.^[40]
• Антациды, циметидин, противодиарейные препараты. Ослабление действия.^[40]
• Гипотензивные средства. Возможны острая спутанность сознания и усиление либо подавление гипотензивного действия.^[41]

Побочные эффекты при длительной терапии

Поздняя дискинезия, психозы сверхчувствительности и дефицитарный синдром

Приём антипсихотиков может приводить, вследствие развития дофаминовой гиперчувствительности, к симптомам поздней дискинезии и симптомам психоза, утяжеляющим течение основного расстройства^[42]. Развитие так называемых поздних психозов (психозов дофаминовой сверхчувствительности, психозов гиперчувствительности, «психозов отдачи») наблюдалось, вследствие возникновения гиперчувствительности дофаминовых рецепторов или повышения их плотности, у пациентов, длительное время принимавших мощные дофамин-блокирующие нейролептики пациентами в период ремиссии между психозами либо по поводу аффективных нарушений или неврологических расстройств. Оно могло происходить как на фоне употребления препарата, так и при его отмене, уменьшении дозировки или переходе на антипсихотик, более слабо связывающийся с дофаминовыми рецепторами^[43]. Высказывается мнение, что длительная антипсихотическая терапия может сделать некоторых пациентов более подверженными психозу, чем при естественном течении заболевания^[44][43]; учащение рецидивов психоза и возникновение резистентности в некоторых случаях связывают именно с длительным приёмом антипсихотиков^[43]. Данное мнение вызывало возражения и подвергалось критике^[45][46].

Как и психозы сверхчувствительности, поздняя дискинезия может развиться, в частности, при отмене нейролептика (синдром отмены). Разновидностями синдрома отмены нейролептиков являются психозы сверчувствительности, дискинезия отдачи (демаскированная дискинезия), синдром холинергической «отдачи» и некоторые другие неспецифические симптомы.^[47] Постепенное снижение дозировок при отмене нейролептика позволяет снизить риск синдрома отмены^[10].

При длительной терапии нейролептиками наблюдается также нейролептический дефицитарный синдром (Neuroleptic Induced Deficit Syndrome, NIDS). Этот побочный эффект отмечается преимущественно у пациентов, принимающих типичные нейролептики в высокой дозе. По данным на 2005 год, нейролептический дефицитарный синдром встречается примерно у 80% пациентов, принимающих типичные антипсихотики^[48].

Структурные изменения мозга

Плацебо-контролируемые исследования трёх групп макак, получавших в течение 17—27 месяцев галоперидол либо оланзапин в терапевтической дозировке, говорят о значительном снижении веса и объёма мозга вследствие приёма нейролептиков, достигающем 8—11%^[49] и связанном со снижением объёмов как серого, так и белого вещества в ряде областей. Снижение объёма серого вещества оказалось вызвано преимущественно потерей глиальных клеток,^[50] в первую очередь астроцитов (до 20% в париетальной области) и олигодендроцитов (до 11%),^[51] при этом отмечено увеличение плотности расположения нейронов, общее число которых не изменилось. За публикациями последовали обвинения фармакологических компаний в том, что действие их медикаментов не было должным образом проверено на животных моделях перед выводом лекарств на рынок^[52].

Исследователь Нэнси Андреасен полагает, что ускоренная потеря серого вещества у пациентов, получающих повышенное количество антипсихотиков, говорит о негативном влиянии лекарств^[53] и что приём нейролептиков приводит к постепенной атрофии префронтальной коры^[54]. Такая позиция вызывает критику многих других исследователей, в том числе Фуллера Тори^[55].

В 2010 году исследователями J. Moncrieff и J. Leo был опубликован систематизированный обзор исследований магнитно-резонансных изображений головного мозга, осуществлённый в целях сравнения мозговых изменений у пациентов, принимавших антипсихотики, и пациентов, их не принимавших. 14 из 26 исследований, включая наиболее обширные, показали уменьшение общего объёма головного мозга, объёма серого вещества или увеличение объёма полостей, заполненных цереброспинальной жидкостью, на протяжении курса лечения. Среди 21 исследований пациентов, не принимавших антипсихотики или принимавших их лишь в малых дозах, пять указывали на различия с контрольной группой; однако никаких изменений объёма мозга не было обнаружено в результате трёх исследований групп пациентов, не принимавших препараты, невзирая на длительную историю болезни. По мнению авторов обзора, мозговые изменения, традиционно связываемые с патофизиологическими механизмами при шизофрении, могут быть вызваны приёмом антипсихотических средств^[56].

Перспективные разработки

Ведутся разработки новых антипсихотических лекарств, в том числе не связанных с блокадой D2-рецепторов^[57]. Надежды возлагаются на агонисты метаботропных глутаматных рецепторов,^[58] которые еще не одобрены FDA, но демонстрируют антипсихотическую эффективность в клинических испытаниях^[59][60].

Одной группой исследователей заявлено об антипсихотическом действии каннабидиола, естественного компонента каннабиса^[61][62].

Примечания