Krasorion.ru

Упаковочные материалы

5-ht1a antagonists, 5-ht1a agonists, агонисты 5-ht1a рецепторов, агонист 5-ht1a рецепторов

(перенаправлено с «5-HT1A»)
Перейти к: навигация, поиск
5-HT₁A-рецептор
Идентификаторы
Символ HTR1A ; 5-HT₁A; 5HT₁a; ADRB2RL1; ADRBRL1; G-21; PFMCD
Внешние ID OMIM: 109760 96273 20148 5-HT1A HTR1A Gene
Профиль экспрессии РНК
Больше информации
Ортологи
Вид Человек Мышь
Entrez 3350 15550
Ensembl ENSG00000178394 ENSMUSG00000021721
UniProt P08908 Q64264
RefSeq (мРНК) NM_000524 NM_008308
RefSeq (белок) NP_000515 NP_032334
Локус (UCSC) Chr 5:
63.26 – 63.26 Mb		 Chr 13:
105.44 – 105.45 Mb
PubMed поиск [1] [2]
Шаблон: Просмотр • Обсуждение • Править

5-HT₁A-рецептор — подтип серотониновых рецепторов подсемейства 5-HT₁-рецепторов. Эндогенным лигандом-агонистом для них является моноаминовый нейромедиатор серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT). Рецепторы этого подтипа относятся к семейству трансмембранных метаботропных G-белок-связанных рецепторов и связаны с гетеротримерным ингибиторным G-белком, так называемым Gi / Go. Этот подтип рецепторов опосредует тормозящую нейротрансмиссию. Ген, кодирующий белок этого рецептора у человека, обозначается HTR1A.[1][2]

Содержание

Структура 5-HT1A-рецептора

Основная статья: Структура 5-HT1A-рецептора

Серотониновый рецептор подтипа 5-HT₁A является белком (вернее гликопротеином), состоящим у человека из 422 аминокислот (молекулярная масса 46107 дальтон). Подобно другим G-белок-связанным рецепторам, он имеет семь трансмембранных доменов и семь α-спиральных доменов, среди которых находится и активный сайт рецептора — место связывания с лигандами, такими, как серотонин. Обращённая к синапсу сторона имеет небольшой отрицательный электростатический заряд (что способствует электростатическому притяжению положительно заряженных лигандов), а обращённая внутрь клетки сторона имеет небольшой положительный электростатический заряд, способствующий связыванию с отрицательно заряженным сайтом Gi.

Гликозилируется по аспарагину в позициях 10, 11, 24 (Asn10, Asn11, Asn24). Связывается с убиквитином в позиции лизина 334 (Lys334).

Первичная, вторичная и третичная структуры белка 5-HT₁A-рецептора проявляют высокую степень аминокислотно-последовательностной и структурной гомологичности с первичной, вторичной и третичной структурами других G-белок-связанных рецепторных белков, в частности родопсина и особенно β₂-адренорецептора. Именно на базе аминокислотной и структурной гомологичности с родопсином были построены первые пространственные модели 5-HT₁A-рецептора. Позднее эти пространственные модели были усовершенствованы с использованием в качестве гомологичной модели β₂-адренорецептора, проявляющего более высокую степень аминокислотно-последовательностной, структурной и функциональной гомологичности с 5-HT₁A-рецептором.[3]

Белок 5-HT₁A-рецептора взаимодействует с липидами мембраны клетки, в частности холестерином и сфинголипидами,[4] приобретая при взаимодействии с холестерином более плотную пространственную конфигурацию и большее сродство к агонистам.[3]

Белок рецептора 5-HT₁A подвергается и другим посттрансляционным модификациям, а именно — пальмитированию (ковалентному соединению тиоэфирной связью с остатками пальмитиновой кислоты) в специфических, эволюционно высоко консервативных участках аминокислотной последовательности (что подтверждает важность этого пальмитирования для функционирования 5-HT₁A-рецептора) — в области остатков цистеина в позициях 417 и 420, находящихся в проксимальном С-терминальном домене рецептора. Показано, что отсутствие пальмитирования в любом из двух участков — 417 или 420 — значительно понижает функциональную активность 5-HT₁A-рецептора, а именно его способность связываться с гетеротримерным G-белком Gi и угнетать активность аденилатциклазы. При отсутствии пальмитирования одновременно в обоих цистеинах — 417 и 420 — способность 5-HT₁A-рецептора связываться с α-субъединицей Gi —белком Giα полностью утрачивается. При отсутствии пальмитирования одновременно в обоих цистеинах 417 и 420 также полностью утрачивается и функциональная активность 5-HT₁A-рецептора, в частности его способность угнетать стимулированное форсколином повышение аденилатциклазной активности и накопление циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в клетке. Это даёт основания полагать, что пальмитирование цистеиновых остатков в позициях 417 и 420 критически необходимо для обеспечения функциональной активности 5-HT₁A-рецептора и его способности связываться с Gi и оказывать влияние на активность аденилатциклазного нисходящего эффекторного пути. Кроме того, зависящая от активации 5-HT₁A-рецептора активация ERK-сигнального пути также оказалась нарушенной у мутантного белка, лишённого способности к пальмитированию в цистеиновых остатках 417 и 420. Это заставляет предполагать, что пальмитирование белка 5-HT₁A-рецептора в цистеиновых остатках 417 и 420 важно также для обеспечения его способности к передаче сигнала через βγ-субъединицы G-белка (димер Giβγ) и ERK-сигнальный путь, в дополнение к важности этого пальмитирования для обеспечения способности к передаче сигнала через Giα и аденилатциклазный путь.[5]

Также было показано, что пальмитирование белка 5-HT₁A-рецептора в области цистеиновых остатков 417 и 420 необходимо для его правильного позиционирования в специфических местах клеточной мембраны, обогащённых холестерином и сфинголипидами — так называемых липидных рафтах. Показано также, что правильное позиционирование 5-HT₁A-рецептора именно в этих специфических местах клеточной мембраны, а не в произвольных её местах (и, соответственно, необходимое для этого пальмитирование цистеиновых остатков 417 и 420) важно для правильного функционирования 5-HT₁A-рецептора и эффективной передачи им сигнала внутрь клетки.[6]

Два идущих подряд остатка лейцина в позициях 414 и 415 C-терминального конца 5-HT₁A-рецептора критически важны для правильного трёхмерного пространственного фолдинга этого гликопротеина, для распознавания им агонистов и для правильного размещения 5-HT₁A-рецептора на поверхности тела нейрона и на его дендритах (в то время как 5-HT₁B-рецепторы преимущественно находятся на аксонах). Двухточечная мутация с заменой 414 и 415 лейцинов на соответствующие остатки аланина приводит к образованию нефункционального белка, который секвестрируется в эндоплазматическом ретикулуме клетки (то есть не транспортируется к клеточной мембране и не встраивается в неё), не способен распознавать агонисты и имеет резко пониженную степень гликозилирования. В то же время замена пальмитированных цистеинов 417 и 420 на серины приводит к меньшим нарушениям функциональности 5-HT₁A-рецептора.[7]

Белок 5-HT₁A-рецептора в культуре клеток по-разному гликозилируется в разных типах клеток, что влияет на возможность распознавания его теми или иными антителами при иммуногистохимическом исследовании тканей.[8]

Эволюционно высоко консервативный остаток треонина в 149-й позиции C-терминального конца (внутриклеточная петля i2), являющийся также известным местом фосфорилирования 5-HT₁A-рецептора протеинкиназой C играет роль в правильной передаче опосредованного G-белком Gi сигнала. В частности, мутантный белок 5-HT₁A-рецептора с заменой треонина в 149-й позиции на аланин (T149A) проявляет резко пониженную способность регулировать уровень внутриклеточного кальция — эффект, опосредуемый βγ-субъединицами G-белка, а также несколько пониженную способность угнетать активность аденилатциклазы и снижать внутриклеточное накопление цАМФ — эффект, опосредуемый α-субъединицей G-белка. Это позволяет предположить, что именно этот участок рецептора ответствен за специфическое взаимодействие с G-белком.[9]

Специфические аминокислотные остатки в трансмембранных доменах 4 и 5 (TM4/TM5) — остаток триптофана в 175-й позиции (Trp175 (4.64)), остаток тирозина в 198-й позиции (Tyr198 (5.41)), идущие подряд два остатка аргинина в 151-й и 152-й позиции (Arg151 (4.40) и Arg152 (4.41)) являются специфическим интерфейсом для димеризации 5-HT₁A-рецептора.[10]

Гетеродимеризация 5-HT1A-рецептора

Рецепторы подтипа 5-HT₁A формируют G-белок-связанные гетеродимеры со следующими рецепторами: 5-HT₇-рецептор,[11] 5-HT₁B, 5-HT₁D, ГАМКB₂, GPCR26, LPA₁, LPA₃, S1P₁, S1P₃.[12]

Распределение в организме

Рецептор подтипа 5-HT₁A является наиболее распространённым в человеческом организме подтипом серотониновых рецепторов. В центральной нервной системе рецепторы подтипа 5-HT₁A в большом количестве обнаруживаются в коре больших полушарий головного мозга, в гиппокампе, септуме, миндалевидном теле (амигдале) и других структурах лимбической системы, в ядрах шва. Меньшие количества 5-HT₁A-рецепторов обнаруживаются также в базальных ганглиях и в таламусе.[13][14][15] Рецепторы подтипа 5-HT₁A в ядрах шва представлены в основном соматодендритными ауторецепторами, в то время как в других областях мозга, таких, как гиппокамп, они в основном представлены постсинаптическими рецепторами.[14]

Пути передачи внутриклеточного сигнала

Основная статья: Сигнальные пути 5-HT1A-рецептора

Канонические пути

Аденилатциклазный путь

Схематическое изображение серотонинового рецептора подтипа 5-HT₁A, связанного с Gi, и процесса взаимодействия с аденилатциклазой и протеинкиназой А

Уже в ранних исследованиях было показано, что 5-HT₁A-рецептор связан с одним из семейства ингибиторных G-белков — Gi / Go.[16] Связывание агониста с рецептором вызывает замену гуанозиндифосфата (ГДФ) на гуанозинтрифосфат (ГТФ) в α-субъединице белка Gi / Go.[17] Это вызывает, соответственно, активацию этой α-субъединицы (её переход в активную форму). А одна из основных функций активной формы Giα / Goα (хотя и не единственная) — это угнетение активности внутриклеточной аденилатциклазы. Угнетение активности аденилатциклазы вызывает снижение образования в клетке циклического АМФ из АТФ. А это вызывает угнетение активности цАМФ-зависимой протеинкиназы — так называемой протеинкиназы A. Эксперименты с мембранами гиппокампальных нейронов млекопитающих показали, что серотонин, а также такие агонисты 5-HT₁A-рецепторов, как 8-OH-DPAT, 5-карбоксамидотриптамин (5-CT), урапидил, буспирон, ипсапирон, способны ингибировать вызванное форсколином увеличение активности аденилатциклазы и соответственно предотвращать накопление циклического АМФ именно благодаря воздействию на 5-HT₁A-рецепторы.[16][18] Позже этот эффект был также воспроизведён в культурах гиппокампальных и корковых нейронов,[19] а также в других клетках, экспрессирующих 5-HT₁A-рецептор.[20][21][22]

[23][24]

В мозгу, однако, лишь активация 5-HT₁A-гетерорецепторов, расположенных на не-серотониновых нейронах, приводит с Giα-связанному ингибированию активности аденилатциклазы и к угнетению образования цАМФ и активности протеинкиназы А. Показано, что 5-HT₁A-ауторецепторы, расположенные на серотониновых нейронах в ядрах шва, не ингибируют аденилатциклазную активность и не связываются с аденилатциклазой.[25] В разных областях мозга 5-HT₁A-рецепторы связаны с разными ингибиторными белками семейства Gi / Go. Например, в дорсальной части ядер шва 5-HT₁A-ауторецепторы на серотониновых нейронах чаще всего связаны с Gi3α, а 5-HT₁A-гетерорецепторы в гиппокампе — с Goα.[26] Кроме того, показано, что способность 5-HT₁A-ауторецепторов ядер шва к десенситизации значительно выше, чем способность 5-HT₁A-гетерорецепторов в лимбической системе к аналогичной десенситизации.[27][28][29] Это может отражать различия в их связывании с различными сигнальными G-белками, а также и само по себе может оказывать влияние на различия в их способе передачи внутриклеточного сигнала и на эффективность этой передачи.

Агонисты 5-HT₁A-рецепторов, такие, как 8-OH-DPAT, вызывая понижение активности протеинкиназы А в гиппокампе, вызывают вследствие этого повышение активности протеин фосфатазы 1 (одной из мишеней протеинкиназы А) и снижение активности фосфорилирования кальций/кальмодулин-зависимой протеинкиназы II (CaMKII) — а эта активность повышается при процессах обучения. Показано, что именно этот сигнальный каскад ответствен за наблюдаемые при воздействии 8-OH-DPAT нарушения памяти и обучаемости вследствие активации 5-HT₁A-рецепторов.[30] Таким образом, ингибирование аденилатциклазы и активности протеинкиназы А и опосредованное через него ингибирование активности протеин-фосфатазы-1 и кальций/кальмодулин-зависимой протеинкиназы II (CaMKII) может опосредовать поведенческие эффекты активации 5-HT₁A-рецепторов.

Модуляция активности калиевых каналов и электрической активности клеток

Активация 5-HT₁A-рецепторов также активирует G-белок-связанные входящие калиевые ионные каналы — так называемые GIRK[31] — причём и в гиппокампе,[32][33][34] и в дорсальной части ядер шва.[25][35] То есть этот эффект активации G-белок-связанных входящих калиевых каналов (GIRK) — одинаков у 5-HT₁A-ауторецепторов и у 5-HT₁A-гетерорецепторов. Учитывая тот факт, что активация 5-HT₁A-ауторецепторов в ядрах шва не вызывает ингибирования аденилатциклазы,[25] маловероятно, что выраженная активация входящего тока ионов калия в дорсальной части ядер шва, наблюдаемая при воздействии 5-HT₁A-агонистов, является цАМФ-зависимым эффектом. Активация GIRK и соответственно активация входящего тока ионов калия осуществляется другим механизмом — а именно, диссоциировавшими под воздействием активации рецептора из связи с α-субъединицей β- и γ-субъединицами Gi / Go — то есть димером Giβγ / G0βγ.[36] Способность активированных 5-HT₁A-рецепторов вызывать GIRK-индуцированный гиперполяризующий входящий ток ионов калия позволяет 5-HT₁A-рецепторам оказывать сильнейшее тормозящее влияние на электрическую возбудимость нейронов, на их способность к генерации электрических импульсов.[35] Этот физиологический процесс также может иметь прямое отношение к поведенческим эффектам, наблюдаемым при активации 5-HT₁A-рецепторов,[37] в частности к их анксиолитическому, анальгетическому, антидепрессивному эффектам.

Фосфолипазный путь

Активация 5-HT₁A-рецепторов также может вызывать активацию фосфолипазы C, которая катализирует образование из фосфатидилинозитол дифосфата (PIP2) двух вторичных мессенджеров — диацилглицерина (DAG) и инозитолтрифосфата (IP3). Далее происходит активация протеинкиназы C. А протеинкиназа C, в свою очередь, фосфорилирует многие белки нисходящего эффекторного каскада.

Помимо этого, в этом каскаде инозитолтрифосфат (IP3) связывается со специфическими IP3-рецепторами, многие из которых являются кальциевыми каналами (например, кальмодулин), что приводит к увеличению концентрации внутриклеточного кальция и активации ряда кальций-зависимых внутриклеточных процессов.

Взаимодействие с системой синтазы оксида азота

Активация 5-HT₁A-рецепторов оказывает стимулирующее влияние на активность эндогенной системы оксида азота (II) (моноксида азота, NO) и синтазы оксида азота (белка NOS). Так, например, в культуре клеток вентральной части простаты крысы, так же как и в живом организме крысы, активация 5-HT₁A-рецепторов приводит не только к ожидаемому (и типичному для разных клеточных систем) угнетению активности аденилатциклазы, но и к повышению активности синтазы оксида азота.[38]

Некоторые СИОЗС угнетают активность синтазы оксида азота, в том числе через вызываемую ими десенситизацию 5-HT₁A-рецепторов (понижение их чувствительности к стимуляции). Это может быть одной из причин наблюдаемых при воздействии СИОЗС нарушений сексуальной функции, поскольку активность эндотелиальной формы синтазы оксида азота и вызываемое ею выделение оксида азота (II) критически важны для вазодилатации кровеносных сосудов полового члена, и, соответственно, для акта эрекции.[39]

Вызываемая некоторыми β-адреноблокаторами, такими, как небиволол, вазодилатация также во многом опосредуется через их парциальный агонизм к 5-HT₁A-рецепторам, и соответственно вызываемую ими стимуляцию 5-HT₁A-рецепторов и индукцию синтазы оксида азота, приводящую к повышению биосинтеза оксида азота (II). Этот эффект предотвращается антагонистами 5-HT₁A-рецепторов, такими, как метерголин или NAN-190, или блокаторами синтазы оксида азота, такими, как метиловый эфир N-ω-нитро-L-аргинина (L-NAME), а также теми β-адреноблокаторами, которые обладают, напротив, антагонистической активностью в отношении 5-HT₁A-рецепторов, как, например, пропранолол.[40]

Регуляция циркадного ритма у млекопитающих происходит путём передачи информации об освещённости от специализированных клеток сетчатки в супрахиазмальные ядра гипоталамуса (так называемые SCN) по ретиногипоталамическому (оптикохиазмальному) пути с участием глутаматергических нейронов, причём в процессе передачи сигнала важно участие как NMDA-рецепторов, так и не-NMDA глутаматных рецепторов и активация синтазы оксида азота, приводящая к выделению оксида азота (II). А этот процесс, включающий выделение оксида азота (II), как показано, модулируется активностью постсинаптических 5-HT₁A и 5-HT7-рецепторов и пресинаптических 5-HT₁B-гетерорецепторов.[41] Таким образом, вызываемая активацией 5-HT₁A-рецепторов индукция синтазы оксида азота и повышение биосинтеза оксида азота (II) может принимать непосредственное участие в реализации их поведенческих эффектов и, например, частично объяснять наблюдаемую при воздействии антидепрессантов нормализацию нарушенного при депрессиях циркадного ритма.

Система синтазы оксида азота может также принимать участие в опосредованной 5-HT₁A-рецепторами регуляции аппетита и пищевого поведения. В частности, у крыс наблюдаемая при воздействии агониста 5-HT₁A-рецепторов — 8-OH-DPAT стимуляция аппетита и гиперфагия, снимается воздействием блокатора синтазы оксида азота — метилового эфира N-ω-нитро-L-аргинина (L-NAME), однако этот эффект стимуляции аппетита и вызывания гиперфагии при помощи 8-OH-DPAT восстанавливается при введении получившим L-NAME крысам прекурсора оксида азота (II) — L-аргинина.[42]

Однако влияние стимуляции 5-HT₁A-рецепторов на активность синтазы оксида азота и на выделение оксида азота (II) различно в разных типах нейронов. Так, например, в гиппокампальных нейронах взрослой крысы стимуляция 5-HT₁A-рецепторов серотонином или селективным парциальным агонистом 5-HT₁A-рецепторов — буспироном — приводит к угнетению вызванной активацией NMDA-рецепторов активности синтазы оксида азота и к снижению выделения оксида азота (II) и накопления циклического ГМФ, а также к угнетению вызванного активацией NMDA-рецепторов высвобождения арахидоновой кислоты и накопления ионов кальция, причём этот эффект серотонина и буспирона снимается селективным антагонистом 5-HT₁A-рецепторов — NAN-190, но не снимается антагонистом 5-HT2-рецепторов — кетансерином. Предполагается, что этот эффект является одним из механизмов, благодаря которому серотонин и антидепрессанты оказывают нейропротективное влияние на нейроны гиппокампа, защищая их от NMDA-, кальций- и NO-опосредованной эксайтотоксичности.[43]

Эксперименты на мышах показывают, что повышение проницаемости кровеносных сосудов, вызываемое серотонином, как эндогенным медиатором воспаления, также частично опосредуется через вызываемую стимуляцией 5-HT₁A-рецепторов (но в ещё большей мере — стимуляцией 5-HT2-рецепторов) кровеносных сосудов индукцию синтазы оксида азота и выделение оксида азота (II). Этот эффект серотонина на проницаемость кровеносных сосудов сильно блокируется антагонистом 5-HT2-рецепторов — кетансерином и неселективным антагонистом 5-HT₁- и 5-HT2-рецепторов метисергидом, в меньшей степени блокируется селективным антагонистом 5-HT₁A-рецепторов — NAN-190, но не блокируется селективным антагонистом 5-HT3-рецепторов — гранисетроном (что означает вовлечение в реализацию эффекта как 5-HT2, так и 5-HT₁A-рецепторов, но неучастие 5-HT3-рецепторов), и предотвращается блокаторами синтазы оксида азота — L-NAME и метиленовым синим.[44]

Способность серотонина и агонистов 5-HT₁A-рецепторов, таких, как 5-карбоксамидотриптамин (5-CT) или 8-OH-DPAT, расширять кровеносные сосуды почек тоже опосредуется через стимуляцию 5-HT₁A-рецепторов эндотелия сосудов, индукцию синтазы оксида азота и выделение оксида азота (II). Этот эффект блокируется антагонистами 5-HT₁A-рецепторов BMY-7378 и метерголином, а также снимается ингибиторами синтазы оксида азота — L-NAME и метиленовым синим.[45]

Способность серотонина и агониста 5-HT₁A-рецепторов 8-OH-DPAT ингибировать прессорный ответ на симпатическую стимуляцию также опосредуется через индукцию синтазы оксида азота и выделение оксида азота (II) и блокируется ингибитором гуанилатциклазы ODQ и/или ингибитором синтазы оксида азота — L-NAME.[46]

И наоборот, воздействие на систему оксида азота (II) и cинтазы оксида азота оказывает влияние на активность 5-HT₁A-рецепторов.

Сложности изучения сигнальных каскадов 5-HT₁A-рецептора

Несмотря на то, что связь 5-HT₁A-рецепторов с опосредованными Giα / Goα изменениями активности аденилатциклазы, концентрации внутриклеточного цАМФ и активности протеинкиназы А и с опосредованными Giβγ / Goβγ изменениями активности GIRK и тока ионов калия уже хорошо установлена, функция этих двух «канонических» сигнальных механизмов и их роль в опосредованной 5-HT₁A-рецепторами регуляции активности нейронов всё ещё не изучена достаточно полно. Сложность механизмов внутриклеточной передачи сигнала в нейронах требует комбинированных фармакологических, биохимических и молекулярно-биологических подходов к их изучению для детальной характеристики каждого компонента внутриклеточного сигнального каскада и его роли и места в общей схеме. А это сильно ограничивает возможности изучения этих каскадов in vivo и возможность охарактеризовать их влияние на функции нейронов в их естественной среде, на функцию мозга в целом и на поведение живых организмов как целого. Помимо этого, в работе 5-HT₁A-рецепторов могут играть роль также дополнительные, «неканонические» сигнальные каскады. Среди них в последнее время наибольшее внимание привлекают сигнальные каскады, работа которых традиционно ассоциировалась с активацией рецепторов для факторов роста, и которые также оказались связаны с работой 5-HT₁A-рецепторов.

Неканонические пути

Сигнальный путь MAPK/ERK

Роль MAP-киназ в регуляции роста клеток и в поддержании их жизнеспособности, в противодействии апоптозу разных типов клеток хорошо известна.[47] Более того, хорошо известно, что MAP-киназы являются критически важными в регуляции роста, развития и пластичности также и нейронов центральной нервной системы. Семейство MAP-киназ включает в себя активируемые внеклеточными сигналами киназы 1 и 2 (ERK1 и ERK2, известные также как белки MAP-киназ p42 и p44), MAP-киназу p38 (p38-MAPK) и c-Jun N-терминальную киназу (JNK). Из всего семейства MAP-киназ, активация 5-HT₁A-рецепторов наиболее сильно влияет на активность ERK1 и ERK2. Обычно ERK1/2 активируются тирозинкиназами, связанными с рецепторами факторов роста. Эти рецепторы активируют малую ГТФазу Ras. Белок Ras, в свою очередь, активирует белок Raf1. А уже этот белок фосфорилирует и активирует MAPK/ERK-киназы 1 и 2 (MEK1 и MEK2). А MEK1 и MEK2 — это протеинкиназы, регулирующие активность ERK1 и ERK2. Активация MEK приводит к фосфорилированию ERK. Активация ERK приводит к множественной активации протеинкиназ нисходящего ERK-сигнального пути, таких, как рибосомальная S6 киназа (RSK), и к активации факторов транскрипции белков, таких, как Myc, и белков-активаторов митоза, таких, как потенциальный онкоген en:Elk1. Фосфорилирование белков нисходящего ERK-сигнального пути в нейронах приводит к множественной активации разнообразных рецепторов и ионных каналов, множественной экспрессии различных генов и к проявлениям нейропластичности. Все эти явления могут иметь внешние поведенческие проявления. Одним из интересных примеров является активация фактора транскрипции CREB — одной из мишеней (субстратов) ERK-киназ — серин/треониновой протеинкиназой RSK. Белок фактора транскрипции CREB хорошо изучен. Изучена его роль в регуляции экспрессии генов и роль изменений в его активности и соответствующих изменений в регулируемой им экспрессии генов в развитии таких патологических состояний, как стресс, тревожные состояния, депрессия. Регуляция активности CREB при помощи ERK-сигнального пути заставляет предполагать, что сигнальный путь ERK может играть важную роль в регуляции настроения, уровня тревожности, уровня стресса. Поведенческие эффекты изменений в активности ERK-сигнального пути исследовались в нескольких лабораториях. Было показано, что ингибиторы MEK вызывают множественные изменения в поведении животных, в зависимости от вида животного вызывая гиперактивное состояние, повышение или снижение уровня тревоги и стресса и поведение, напоминающее проявления депрессии. Также было показано, что ингибиторы MEK блокируют поведенческие эффекты антидепрессантов. Столь большое разнообразие поведенческих эффектов ингибиторов МЕК может быть следствием того, что MEK/ERK-сигнальный путь влияет на активность одновременно множества регуляторных белков и факторов транскрипции, являющихся субстратами ERK-киназ. Для того, чтобы точнее определить поведенческие эффекты, связанные с активацией ERK-сигнального каскада, необходимо продолжение исследований и более точное определение роли каждого из этих белков в регуляции как функции отдельной клетки, так и поведения организма в целом.

Способность 5-HT₁A-рецепторов активировать ERK1/2 при помощи их фосфорилирования была впервые обнаружена в клетках, отличных от нейронов, но также экспрессирующих 5-HT₁A-рецепторы. Это воздействие 5-HT₁A-рецепторов на активность ERK1/2 чувствительно к ингибированию Gi-белков коклюшным токсином. Это заставляет предполагать, что в активации ERK-сигнального пути при стимуляции 5-HT₁A-рецепторов принимает участие G-белок-связанный механизм. Так же, как и при вызванной факторами роста активации ERK, вызванная активацией 5-HT₁A-рецепторов активация ERK опосредуется активацией малых ГТФ-аз Ras и Raf и активацией через них MEK. Этот сигнальный каскад требует кальмодулин-зависимого эндоцитоза рецепторов как промежуточного этапа. Кроме того, активация ERK1/2 при активации 5-HT₁A-рецепторов в ненейронных клетках может также опосредоваться фосфатидилинозитол-3-киназой (PI3K) и фосфатидилхолин-специфичной фосфолипазой С (PLC). Этот эффекторный каскад также является G-белок-зависимым. Однако детали процесса передачи сигнала от G-белок-зависимой фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) к ERK в результате активации 5-HT₁A-рецепторов ещё до конца не понятны.

Несмотря на то, что в ненейронных клеточных системах активация 5-HT₁A-рецепторов систематически и закономерно приводит к активации MEK/ERK сигнального каскада, эффекты активации 5-HT₁A-рецепторов на активность MEK/ERK каскада и в частности на активность ERK1/2 в клетках нейронального происхождения вариабельны в зависимости от места происхождения и степени дифференцировки нейронов. Так, в частности, в высокодифференцированных HN2-5 клетках, происходящих из гиппокампа, агонисты 5-HT₁A-рецепторов вызывают усиление фосфорилирования ERK1/2 и повышение её активности. Показано, что этот эффект зависит от активности малых ГТФ-аз Ras и Raf, активации MEK и мобилизации внутриклеточного кальция. Однако этот эффект активации 5-HT₁A-рецепторов не обнаруживается в первичной культуре низкодифференцированных гиппокампальных нейронов или в ромбоэнцефалических нейронах эмбриона. Для них активация 5-HT₁A-рецепторов нейтральна в отношении активности ERK1/2 (не влияет на неё никак). А в высокодифференцированных нейрональных клетках из ядер шва активация 5-HT₁A-рецепторов приводит к прямо противоположному эффекту — опосредуемому Gβγ-субъединицей ингибированию активности MEK и снижению фосфорилирования и активности ERK. На то, каким образом отреагирует MEK/ERK-сигнальный каскад на активацию 5-HT₁A-рецепторов, влияют многие факторы. В частности, похоже на то, что для проявления активирующего действия 5-HT₁A-рецепторов на активность ERK необходима высокая плотность 5-HT1A-рецепторов на поверхности клеток (что чаще встречается у зрелых, высокодифференцированных клеток). Однако тип 5-HT₁A-рецепторов (ауторецепторы, как в ядрах шва, или гетерорецепторы, как, например, в гиппокампе), их предпочтительное связывание с тем или иным подтипом Gi / Go ингибиторных белков, и наличие и доступность этих белков в соответствующих клетках также, по-видимому, оказывают влияние на характер ERK-ответа на активацию 5-HT₁A-рецепторов. Хотя факторы, детерминирующие тот или иной тип ERK-ответа на активацию 5-HT₁A-рецепторов ещё до конца не изучены, важным уже достигнутым результатом исследований на сегодняшний день является понимание того, что опосредуемая 5-HT₁A-рецепторами регуляция активности MEK/ERK-сигнального пути высоко селективна и специфична в зависимости от области происхождения нейронов, их возраста, степени дифференцировки. Это особенно важно в свете того, что в мозгу существует огромное количество разнообразных типов нейронов, экспрессирующих 5-HT₁A-рецепторы и огромное количество разных областей с существенно разными физиологическими функциями, содержащих такие нейроны.

В нескольких исследованиях было убедительно показано, что активация MEK/ERK-сигнального пути при активации 5-HT₁A-рецепторов не является универсальной реакцией для любых нейронов мозга. В частности, в ряде исследований было показано, что 5-HT₁A-агонисты быстро, но кратковременно повышают фосфорилирование ERK в гипоталамусе, и что этот эффект, по всей вероятности, является промежуточным этапом в вызываемой 5-HT₁A-агонистами индукции биосинтеза и высвобождения окситоцина, АКТГ и пролактина. В контрасте с этим, 5-HT₁A-агонисты понижают фосфорилирование ERK и активность ERK в гиппокампе. И хотя значение факта этой отрицательной привязки активности ERK к активности 5-HT₁A-рецепторов в гиппокампе точно не известно, но сама по себе ERK известна как критически важный регулятор процессов мышления и памяти и как важный медиатор синаптической пластичности. Вероятно, ингибирование 5-HT₁A-рецепторами активности ERK в гиппокампе может играть роль в опосредуемых 5-HT₁A-рецепторами изменениях синаптической пластичности или в объяснении вызываемых активацией 5-HT₁A-рецепторов нарушений когнитивных функций. Находки, характеризующие регуляцию 5-HT₁A-рецепторами фосфорилирования ERK в других областях мозга, таких, как кора больших полушарий, миндалевидное тело, ядра шва, значительно более противоречивы. Так, например, по некоторым данным, во фронтальной коре 5-HT₁A-агонисты повышают фосфорилирование ERK, а по другим данным, там они не влияют на степень фосфорилирования ERK. В префронтальной коре активация 5-HT₁A-рецепторов или NMDA-рецепторов по отдельности никак не влияет на активность ERK, однако одновременная активация обоих типов рецепторов приводит к снижению фосфорилирования ERK и к понижению её активности. Это заставляет предполагать, что для регуляции активности ERK в нейронах коры больших полушарий критически важно кросс-общение между различными нейромедиаторами, рецепторами и сигнальными механизмами, совместно координирующее эффект. Для более чёткого понимания взаимосвязи между активностью 5-HT₁A-рецепторов и активностью MEK/ERK сигнального каскада в коре больших полушарий нужны более детальные исследования этих связей в различных областях коры и различных типах нейронов коры. По контрасту с исследованиями, которые показали, что в изолированных высокодифференцированных нейронах ядер шва активация 5-HT₁A-рецепторов приводит к снижению активности ERK, показано, что введение 5-HT₁A-агонистов в живой организм приводит к кратковременному увеличению активности ERK в дорсальной части ядер шва — эффект, полностью противоположный наблюдаемому в культуре тех же самых клеток. Кроме того, селективная активация 5-HT₁A-ауторецепторов ядер шва (а их там очень много) может также косвенно, опосредованно влиять на активность MEK/ERK-сигнального пути в мозгу через регуляцию высвобождения серотонина в других областях мозга. Таким образом, регуляция 5-HT₁A-рецепторами активности ERK в мозгу очень сложна и разнообразна и отличается в разных областях мозга и для разных типов нейронов. Для выяснения деталей специфической регуляции 5-HT1A-рецепторами активности ERK в разных областях мозга необходимы дальнейшие эксперименты с локальной активацией 5-HT₁A-рецепторов в тех или иных областях мозга и опыты с трансгенными мышами с пространственными и временными модификациями 5-HT₁A-рецепторов.

Учитывая выраженное влияние 5-HT₁A-рецепторов на регуляцию настроения, уровня тревожности, память и когнитивные функции, и наличие данных, показывающих выраженное регионарно-специфичное и типоспецифичное для разных типов нейронов влияние 5-HT₁A-рецепторов на активность ERK, роль ERK в опосредовании поведенческих эффектов 5-HT₁A-рецепторов и в регуляции активности нейронов заслуживает дальнейшего изучения, так же как и возможный терапевтический потенциал непосредственной фармакологической модуляции активности этого важного регулируемого 5-HT₁A-рецепторами сигнального каскада на более низких уровнях (на уровне тех или иных внутриклеточных звеньев, а не на уровне 5-HT₁A-рецептора).

Сигнальный путь PI3K/Akt

Серотониновые рецепторы подтипа 5-HT₁A также способны активировать другой сигнальный путь, обычно активируемый различными факторами роста, так называемый PI3K / Akt сигнальный путь. Когда тирозинкиназные рецепторы активируются факторами роста, они рекрутируют (активируют, фосфорилируя по тирозину) PI3K. Активированная PI3K, в свою очередь, активирует фосфоинозитид-зависимую киназу (PDK). А активированная PDK фосфорилирует и активирует Akt. Белок Akt хорошо известен как регулятор клеточного роста и выживаемости и как фактор, противодействующий апоптозу и способствующий митотической активности. Активация белка Akt ростовыми факторами опосредует вызываемый инсулином рост тканей и повышает устойчивость клеток к про-апоптотическим воздействиям. В центральной нервной системе белок Akt является важнейшим эффекторным белком в сигнальных каскадах, реализующих эффект нейротрофинов и различных нейромедиаторов. Также как и ERK, белок Akt является мультиспецифичной протеинкиназой широкого назначения, которая фосфорилирует множество мишеней-субстратов, в том числе протеинкиназы нисходящего эффекторного PI3K / Akt сигнального пути, различные факторы транскрипции белков и другие регуляторные белки.

Киназа гликоген-синтетазы 3 (GSK3) — это одна из протеинкиназ, которая в основном фосфорилируется и инактивируется белком Akt, но также может фосфорилироваться и инактивироваться несколькими другими протеинкиназами, такими, как протеинкиназа C или протеинкиназа А (цАМФ-зависимая). Киназа гликоген-синтетазы 3 (GSK3) является потенциальной молекулярной мишенью при некоторых психических заболеваниях, прежде всего заболеваниях аффективной сферы. В частности, известно, что нормотимик литий является селективным ингибитором GSK3. Ингибирование GSK3 фармакологическим методом или выведение лишённой GSK3 трансгенной мыши имитирует эффект антидепрессантов и антиманиакальных средств (нормотимиков и антипсихотиков). И наоборот, нарушенная регуляция GSK3 приводит к поведенческим аномалиям у животных, напоминающим состояния мании и депрессии.

Другая интересная группа субстратов фосфорилирования белком Akt — это так называемые транскрипционные факторы Forkhead-box-O (также называемые FoxOs). Активированный в результате действия факторов роста белок Akt фосфорилирует FoxOs и инактивирует их, вызывая их экспорт из ядра клетки в цитоплазму, где они не могут влиять на транскрипцию ДНК. И у беспозвоночных (в частности, насекомых, как фруктовая мушка дрозофила), и у высших животных белки FoxOs также могут подвергаться фосфорилированию и инактивации при воздействии серотонина через 5-HT₁A-рецептор и нисходящий эффекторный PI3K / Akt-зависимый механизм. В частности, показано, что подтип FoxO3a этого белка, распространённый в мозгу, может инактивироваться при воздействии имипрамина и подвергаться даунрегуляции (понижению активности и степени экспрессии) при воздействии ионов лития. Кроме того, трансгенные мыши с дефицитом FoxO проявляют поведение, характерное для мышей, получающих антидепрессанты и/или анксиолитики.

Таким образом, регуляция активности различных белков при помощи PI3K / Akt сигнального пути играет важную роль не только в росте и развитии нейронов и в их устойчивости к апоптозу, но и в поддержании активности нейронов и в регулировании поведенческих реакций, и этот сигнальный путь, по-видимому, тоже является важным для реализации антидепрессивного и анксиолитического эффектов 5-HT₁A-рецепторов.

В клетках, отличных от нейронов, активация гетерологичных 5-HT₁A-рецепторов закономерно повышает фосфорилирование белка Akt и его активность. Подобно регуляции белка ERK, регуляция Akt при помощи 5-HT₁A-рецепторов опосредуется Gi / Go и нисходящими эффекторными каскадами PI3K и Ras. Кроме того, активация Akt при активации 5-HT₁A-рецепторов предотвращается при повышении концентрации циклического АМФ в клетке (например вызванном одновременной активацией каких-то других, стимулирующих, а не ингибирующих аденилатциклазную активность, рецепторов) и соответствующей активации протеинкиназы A. Это влияние накопления цАМФ на активность Akt предотвращается или снимается ингибированием или инактивированием протеинкиназы А. Это заставляет предполагать, что вызываемое активацией 5-HT₁A-рецепторов ингибирование активности аденилатциклазы с соответствующим снижением содержания цАМФ в клетке и активности протеинкиназы A также является одним из механизмов, при помощи которых активация 5-HT₁A-рецепторов повышает активность Akt. Это согласуется с другими данными, которые показывают, что накопление цАМФ в клетке может вызывать дефосфорилирование и инактивацию Akt за счёт активации протеинкиназы A (PKA) и PKA-зависимой активации протеин-фосфатаз, в том числе протеин-фосфатазы 1.

Было показано, что агонисты 5-HT₁A-рецепторов закономерно повышают фосфорилирование и активность Akt в нейронах разного происхождения, включая происходящие из гиппокампа HN2-5 нейрональные клетки разной степени дифференцировки и зрелости, первичные низкодифференцированные гиппокампальные нейроны, первичные ромбоэнцефалические нейроны плода. Так же, как и в клетках не-нейронного происхождения, вызываемая активацией 5-HT₁A-рецепторов активация белка Akt является G-белок-зависимым процессом, чувствительным к ингибированию Gi и повышению активности аденилатциклазы коклюшным токсином и к концентрации цАМФ и опосредуемой ею активности протеинкиназы A. Этот процесс активации белка Akt под влиянием активации 5-HT₁A-рецепторов медиируется повышением активности PI3K, а также угнетением активности аденилатциклазы, снижением концентрации циклического АМФ и угнетением активности протеинкиназы А. Таким образом, опосредуемая отчасти PI3K, отчасти «каноническим» аденилатциклазным механизмом регуляция белка Akt и нижележащих звеньев PI3K / Akt сигнального каскада, вероятно, также является одним из важных механизмов, которыми опосредуются поведенческие и физиологические эффекты активации 5-HT₁A-рецепторов.

Прямые доказательства регуляции белка Akt активностью 5-HT₁A-рецепторов в мозге млекопитающих в нормальных физиологических условиях пока не получены. Однако существует немало косвенных доказательств участия 5-HT₁A-рецепторов в регуляции активности белка Akt и в целом PI3K / Akt сигнального каскада. Так, например, введение мыши 5-HT₁A-агониста 8-OH-DPAT значительно повышало фосфорилирование N-терминальных остатков серина у белка GSK3 — а белок GSK3 является одной из основных мишеней-субстратов белка Akt. Этот эффект наблюдался в том числе и в мозге мыши, в нескольких областях. Более того, было показано, что вызванное серотонином повышение фосфорилирования GSK3 опосредуется именно через 5-HT₁A-рецепторы (не через другие типы серотониновых рецепторов) и блокируется антагонистами 5-HT₁A-рецепторов. Кроме того, было показано, что в мозге мыши повышение уровня серотонина (при введении антидепрессантов, лития, L-триптофана) приводит к повышению фосфорилирования и активности белка Akt — эффект, который предотвращался введением в желудочки мозга ингибитора PI3K. Однако ни одно из этих исследований не предоставляет прямых доказательств того, что 5-HT₁A-рецепторы регулируют активность белка Akt в нормальных физиологических условиях в мозге млекопитающих. Также неизвестно, является ли влияние 5-HT₁A-рецепторов на активность белка Akt регионарно-специфичным и/или типоспецифичным для типа нейронов, как это имеет место быть с белками ERK. Дополнительные исследования также необходимы и для того, чтобы окончательно определить, какую роль играет регуляция PI3K / Akt сигнального пути 5-HT₁A-рецепторами в общей картине действия 5-HT₁A-рецепторов на нейрональную активность и на поведение животных.

Взятые вместе, все эти данные свидетельствуют о том, что 5-HT₁A-рецепторы сопряжены с активацией не только канонического Gi / Go-опосредованного сигнального каскада, включающего аденилатциклазу, цАМФ и протеинкиназу A, а также G-белок-зависимые каналы ионов калия (GIRK), но и с активацией добавочных сигнальных каскадов, обычно ассоциируемых с факторами роста клеток и с модуляцией нейрональной пластичности, роста и развития клеток и с их устойчивостью к апоптозу — в частности, с активацией ERK-сигнального пути и PI3K / Akt сигнального пути. Для детального изучения того, каким образом работа этих сигнальных каскадов зависит от типа клеток и от регионарной специфичности в разных областях мозга, и каким образом они медиируют разнообразные физиологические и поведенческие аспекты действия 5-HT₁A-рецепторов, требуются дополнительные исследования. Лучшее понимание механизмов передачи сигнала от 5-HT₁A-рецептора внутрь клетки может способствовать обнаружению новых мишеней для лекарств, и в конечном итоге — разработке новых лекарств (в частности, анксиолитиков и антидепрессантов) для лечения патологических состояний, ассоциирующихся с аномальным функционированием 5-HT₁A-рецепторов или их внутриклеточных каскадов (а это такие состояния, как тревожность, депрессия).

Физиологическая роль

Основная статья: Физиологическая роль 5-HT1A-рецептора

Эффекты 5-HT1A-рецептора в центральной нервной системе

Основная статья: Эффекты 5-HT1A-рецептора в центральной нервной системе

Рецепторы подтипа 5-HT₁A вовлечены в нейромодуляцию (модуляцию активности центральной нервной системы). В частности, активация этих рецепторов агонистами приводит к снижению артериального давления и урежению частоты сердечных сокращений благодаря центральным механизмам действия, а также благодаря индуцированию периферической вазодилатации и за счёт стимуляции активности блуждающего нерва.[48] Эти эффекты являются результатом активации 5-HT₁A-рецепторов, находящихся в сосудодвигательном (прессорном) центре продолговатого мозга, в его рострально-вентролатеральной части.[48] Симпатолитическое гипотензивное лекарство урапидил является не только антагонистом α₁-адренорецепторов и агонистом α₂-адренорецепторов, но и агонистом 5-HT₁A-рецепторов. И было показано, что его свойства как агониста 5-HT₁A-рецепторов привносят свой вклад в его гипотензивный эффект.[49][50] Вазодилатация поверхностных сосудов кожи через активацию центральных 5-HT₁A-рецепторов увеличивает теплоотдачу (отдачу тепла) с поверхности тела и тем самым способствует снижению температуры тела.[51][52]

Активация центральных 5-HT₁A-рецепторов вызывает либо усиление, либо ослабление выделения норадреналина в голубоватом пятне, в зависимости от вида животного — у человека и других приматов ослабление, у крыс и других грызунов — усиление. А нисходящие норадренергические влияния из голубоватого пятна модулируют активность постсинаптических α₂-адренергических рецепторов в глазодвигательных ядрах Эдингера-Вестфаля, а те, в свою очередь, через симпатические волокна глазодвигательных нервов передают команды цилиарным мышцам глаз. Таким образом, стимуляция центральных 5-HT₁A-рецепторов у человека и других приматов приводит к ослаблению норадренергической нейротрансмиссии в глазодвигательных ядрах Эдингера-Вестфаля и к сужению зрачка (миозу), а у крыс и других грызунов — к усилению норадренергической нейротрансмиссии в ядрах Эдингера-Вестфаля и к расширению зрачков (мидриазу).[53][54][55]

Агонисты 5-HT₁A-рецепторов, такие, как буспирон[56] и флезиноксан[57] проявляют эффективность в уменьшении симптомов тревоги[58] и депрессии.[59] Буспирон и тандоспирон разрешены к применению для этих целей в разных странах мира. Другие агонисты 5-HT₁A-рецепторов, такие, как гепирон,[60] флезиноксан,[61] флибансерин,[62] или налузотан[63] находятся на различных стадиях разработки и исследования (либо разрабатывались и исследовались в прошлом, но разработка была по тем или иным причинам прекращена), однако на данный момент ни один из них ещё не закончил полный цикл разработки и исследований и не получил разрешения на клиническое применение у человека. Некоторые из атипичных антипсихотиков, такие, как арипипразол[64] также являются парциальными агонистами 5-HT₁A-рецепторов и иногда используются в малых дозах в качестве средств для аугментации (усиления действия, потенцирования) стандартных антидепрессантов, в частности СИОЗС, ТЦА.[65]

Десенситизация 5-HT₁A- пресинаптических ауторецепторов и усиление активности постсинаптических 5-HT₁A-рецепторов в результате вызванного теми или иными механизмами повышения общего содержания серотонина в синапсах мозга (будь то повышение биосинтеза серотонина под влиянием препаратов лития или под влиянием усиленного поступления в организм прекурсоров серотонина — триптофана или 5-гидрокситриптофана, или блокада обратного захвата серотонина при применении СИОЗС, ТЦА, или блокада разрушения серотонина ферментом моноаминоксидазой при применении ИМАО, или блокада пресинаптических «тормозных» α₂-гетероадренорецепторов на серотониновых нейронах при применении миртазапина и др.) — считается одним из важных механизмов реализации антидепрессивного действия всех вышеперечисленных соединений, как лекарств, так и пищевых добавок.[66] В дополнение к этому, некоторые антидепрессанты, такие, как тразодон, нефазодон, вилазодон, вортиоксетин — обладают прямым и непосредственным 5-HT₁A-агонистическим действием, что, вероятно, также вносит свой вклад в их антидепрессивную активность, наряду с блокадой обратного захвата моноаминов и другими эффектами.

Также считается, что активация 5-HT₁A-рецепторов и сопряжённое с ней усиление секреции окситоцина, по всей вероятности, играет важную роль в реализации «просоциального» (социализирующего), быстрого антидепрессивного, анксиолитического и эйфоризирующего эффекта агентов, вызывающих выброс серотонина, таких, как МДМА.[67][68]

Рецепторы подтипа 5-HT₁A в дорсальной части ядер шва ко-локализованы (находятся рядом на одних и тех же клетках) с NK₁-рецепторами (рецепторами к нейрокинину-1, также называемому субстанцией P). Было показано, что 5-HT₁A-рецепторы способны угнетать выделение NK₁ из пептидергических нейронов, а также понижать чувствительность NK₁-рецепторов к их эндогенному лиганду. А уменьшение опосредованной NK₁ нейротрансмиссии, в свою очередь, вторично уменьшает норадренергическую нейротрансмиссию в соответствующих областях мозга.[69][70] А опосредованная NK₁ нейротрансмиссия принимает участие в регуляции тошноты и рвоты, болевой чувствительности, а также возбуждения и тревоги. В результате, в дополнение к антидепрессивному и анксиолитическому эффектам, активация 5-HT₁A-рецепторов при помощи агонистов приводит также к противорвотному эффекту[71][72] и анальгетическому эффекту,[73][74]. Все или часть этих эффектов могут полностью или частично зависеть от угнетения активированными 5-HT₁A-рецепторами опосредованной NK₁ нейропередачи. И наоборот, новейшие NK₁-антагонисты, которые в основном используются в настоящее время как противорвотные средства для лечения тошноты и рвоты при лучевой терапии и химиотерапии злокачественных опухолей, в последнее время исследуются также как потенциальные новые агенты для лечения тревоги и депрессии, а также болевых синдромов.[75]

Показано, что активация 5-HT₁A-рецепторов способна повышать выделение дофамина в медиальной префронтальной коре, стриатуме и гиппокампе. Эти эффекты могут оказаться полезными для улучшения состояния больных с шизофренией и болезнью Паркинсона.[76][77] Как уже упоминалось выше, некоторые из атипичных антипсихотиков являются парциальными агонистами 5-HT₁A-рецепторов. Было показано, что это свойство повышает их клиническую эффективность при шизофрении, особенно в отношении негативной, когнитивной и депрессивной симптоматики, и повышает их «атипичность» (уменьшает вероятность экстрапирамидных побочных явлений).[76][78][79]

Усиление дофаминергической нейротрансмиссии в этих областях мозга может также играть важную роль в реализации антидепрессивного и анксиолитического эффектов, наблюдаемых при активации постсинаптических 5-HT₁A-рецепторов (напрямую, как при применении агонистов 5-HT₁A-рецепторов, или косвенно через повышение уровня серотонина, как при применении антидепрессантов, лития, прекурсоров серотонина).[80][81]

Было показано, что активация 5-HT₁A-рецепторов может нарушать некоторые функции памяти (это касается как декларативной, так и не-декларативной памяти) и способность к обучению (вследствие нарушения работы механизмов кодирования и хранения новой информации в памяти), за счёт ингибирования высвобождения глутамата и ацетилхолина в различных областях мозга. Возможно, что этот эффект лежит в основе иногда наблюдаемого неблагоприятного влияния антидепрессантов на память.[82] В то же время известно, что активация 5-HT₁A-рецепторов способна улучшать когнитивные функции, ассоциирующиеся с префронтальной корой (и нарушенные при шизофрении и при депрессиях), вероятно, вследствие повышения содержания в префронтальной коре дофамина и ацетилхолина.[83] И напротив, было показано, что антагонисты 5-HT₁A-рецепторов, такие, как лекозотан, способны улучшать определённые аспекты обучаемости и памяти, по крайней мере в опытах на крысах, и, как следствие, в настоящее время изучаются в качестве потенциальных кандидатов на лекарства для лечения болезни Альцгеймера.[84]

Другие наблюдавшиеся в научных исследованиях результаты активации 5-HT₁A-рецепторов включают в себя:

  • Уменьшение агрессивности[85][86]
  • Повышение социальности и социальной активности[87]
  • Уменьшение импульсивности[88]
  • Уменьшение влечения к алкоголю и психоактивным веществам[89][90][91]
  • Повышение либидо и сексуальной возбудимости[92][93]
  • Угнетение эректильной функции[94][95]
  • Снижение аппетита[96]
  • Пролонгирование латентной фазы до наступления REM-фазы сна[97][98]
  • Уменьшение вызываемой опиоидами депрессии дыхания.[99]

Эндокринные эффекты 5-HT1A-рецептора

Основная статья: Эндокринные эффекты 5-HT1A-рецептора

Активация 5-HT₁A-рецепторов вызывает секрецию различных гормонов, включая кортизол, АКТГ, окситоцин, пролактин, соматотропин, β-эндорфин.[100][101][102][103] В отличие от 5-HT2-рецепторов, активация 5-HT₁A-рецепторов не оказывает влияния на секрецию вазопрессина или ренина.[100][101] Предполагается, что секреция окситоцина может привносить свой вклад в просоциальные, антиагрессивные, анксиолитические эффекты, наблюдаемые при активации 5-HT₁A-рецепторов.[68] Секреция β-эндорфина может привносить свой вклад в антидепрессивный, анксиолитический и анальгетический эффекты.[104]

Ауторецепторы и гетерорецепторы

Рецепторы (в том числе рецепторы подтипа 5-HT₁A) могут находиться на теле клетки, её дендритах, аксонах, а также могут находиться как на пресинаптической, так и на постсинаптической сторонах нервных окончаний и синапсов. Рецепторы, расположенные на теле, аксонах и дендритах, называются соматодендритными. Те, которые расположены на пресинаптической стороне синаптической щели, называют пресинаптическими, а те, которые расположены на постсинаптической стороне — соответственно, постсинаптическими. Рецепторы на пресинаптической стороне, которые чувствительны к тому же самому нейромедиатору, который высвобождается данным нейроном в данную синаптическую щель, называют [пресинаптическими] [тормозными], ауторегуляторными рецепторами (или просто [пресинаптическими] [тормозными] ауторецепторами). Эти пресинаптические ауторецепторы играют роль ключевого компонента в ультракороткой петле отрицательной обратной связи: выделение нейроном того или иного нейромедиатора стимулирует «тормозные» ауторецепторы на нём самом, вследствие чего ингибируется, предотвращается дальнейшее выделение этого нейромедиатора в синапс и/или активируется его обратный захват. Таким образом, стимуляция 5-HT₁A пресинаптических ауторецепторов ингибирует высвобождение серотонина в нервных окончаниях и синапсах. Ситуация осложняется ещё и тем, что пресинаптические (регуляторные) ауторецепторы чувствительнее постсинаптических (эффекторных) рецепторов, к тому же их на пресинаптической стороне больше (их плотность выше), поэтому для их активации достаточно меньшей концентрации серотонина (или другого агониста) в синапсе. Это эффективно ограничивает сверху максимально возможный выброс серотонина пресинаптической клеткой и максимально возможную серотонинергическую стимуляцию постсинаптической клетки в каждом конкретном случае. По этой причине агонисты 5-HT₁A-рецепторов имеют тенденцию к двухфазности кривой «доза-эффект». В малых дозах они преимущественно стимулируют более чувствительные и более обильно представленные пресинаптические 5-HT₁A-ауторецепторы, тем самым уменьшая высвобождение серотонина в синапс и в конечном итоге уменьшая серотонинергическую стимуляцию постсинаптических клеток и в целом серотонинергическую нейропередачу. А в более высоких дозах они ещё сильнее уменьшают выброс эндогенного серотонина (за счёт ещё более сильной активации пресинаптических ауторецепторов, а также за счёт включения других, менее чувствительных и более «длинных» петель обратной связи), но одновременно с этим усиливают активность постсинаптических 5-HT₁A-рецепторов, непосредственно стимулируя их в этих (высоких) концентрациях вместо эндогенного агониста — серотонина. Аналогичную двухфазность проявляют и некоторые антагонисты 5-HT₁A-рецепторов, например пиндолол — в малых дозах они преимущественно блокируют пресинаптические 5-HT₁A тормозные ауторецепторы, усиливая тем самым выброс серотонина в синапс и увеличивая серотонинергическую нейропередачу, а в больших дозах начинают блокировать также и постсинаптические 5-HT₁A-рецепторы, препятствуя действию эндогенного нейромедиатора серотонина и снижая серотонинергическую передачу.

Это опосредованное пресинаптическими тормозными ауторецепторами угнетение высвобождения серотонина в синапс постулировано в качестве одной из главных причин наличия характерной 2-3-недельной задержки проявления терапевтического действия серотонинергических антидепрессантов, таких, как СИОЗС, ТЦА, ИМАО.[105] Пресинаптические ауторецепторы должны сначала в достаточной степени десенситизироваться (подвергнуться даунрегуляции), прежде чем концентрация серотонина в синапсах, во внеклеточном пространстве, сможет сколько-нибудь существенно вырасти под влиянием антидепрессантов.[105][106] И хотя чувствительность пресинаптических ауторецепторов несколько уменьшается при длительном, хроническом лечении антидепрессантами, они всё равно остаются весьма эффективными ограничителями, предотвращающими значительное повышение концентрации серотонина в синапсах.[105] По этой причине современные исследователи изыскивают антидепрессанты, которые бы сочетали свойства ингибиторов обратного захвата серотонина и антагонистов или парциальных агонистов пресинаптических 5-HT₁A-ауторецепторов (чтобы «выключать» этот мешающий механизм отрицательной обратной связи) и/или агонистов постсинаптических 5-HT₁A-рецепторов (чтобы эффективно обходить этот механизм, непосредственно стимулируя нужные рецепторы). Предполагается, что препараты, сочетающие такие свойства, могут обладать преимуществом в эффективности действия и/или в скорости наступления эффекта, или в частоте некоторых побочных эффектов (например, сексуальных) по сравнению с уже имеющимися антидепрессантами. Примерами таких препаратов являются вилазодон и вортиоксетин.[107]

В отличие от большинства антидепрессантов, которые повышают уровень серотонина в синапсах только при достаточно длительном применении, а в начале терапии его даже снижают из-за срабатывания ауторегуляторных механизмов, серотонин-высвобождающие агенты (СВА), такие, как МДМА и фенфлюрамин, способны обходить серотониновые ауторегуляторные механизмы, такие, как 5-HT₁A-ауторецепторы. Они делают это благодаря прямому действию на механизмы высвобождения серотонина в нейронах, и вызывают выброс серотонина вне зависимости от ингибирования ауторецепторами.[108] Вследствие этого, серотонин-высвобождающие агенты вызывают немедленное и значительно большее, чем при применении антидепрессантов, повышение уровня серотонина в синапсах. По контрасту с СВА, антидепрессанты, будь то СИОЗС, ИМАО или ТЦА, на самом деле в начале терапии обычно понижают уровень серотонина в синапсах из-за включения ауторегуляторных механизмов, и требуют нескольких недель терапии для того, чтобы уровень серотонина начал повышаться, и ещё нескольких недель для того, чтобы уровень серотонина достиг максимально возможного при данной дозе антидепрессанта «плато», и клинический эффект в отношении таких состояний, как депрессия или тревога, проявился в полной мере.[109][110] По этой причине так называемые «селективные серотонин-высвобождающие агенты» (ССВА), такие, как MDAI и MMAI (модифицированные аналоги или производные МДМА) предложены в качестве возможных новых кандидатов в антидепрессивные лекарства с, вероятно, более быстрым наступлением эффекта и большей клинической эффективностью по сравнению с существующими антидепрессантами.[109]

Достаточно высокие дозы агонистов 5-HT1A-рецепторов также могут эффективно обходить вызываемое пресинаптическими 5-HT₁A-ауторецепторами ингибирование высвобождения серотонина и увеличивать серотонинергическую нейропередачу, непосредственно стимулируя постсинаптические (эффекторные) 5-HT₁A-рецепторы, вместо серотонина. Однако, по контрасту с СВА, агонисты 5-HT₁A-рецепторов не в состоянии обойти ингибирующие эффекты пресинаптических 5-HT₁A-рецепторов, расположенных в качестве гетерорегуляторных рецепторов (гетерорецепторов) в не-серотонинергических синапсах (например, в норадренергических, дофаминергических или глутаматергических), в которых постсинаптических 5-HT₁A-рецепторов нет. В этих синапсах в норме серотонин ингибирует через 5-HT₁A гетерорецепторы высвобождение других медиаторов, таких, как норадреналин, дофамин или глутамат. Агонисты 5-HT₁A-рецепторов делают то же самое вместо серотонина. Клиническое значение этого гетеро-ингибирования неизвестно, однако предполагается, что оно должно ограничивать клиническую эффективность «чистых» 5-HT₁A-агонистов и их применимость в реальной практике (а не в экспериментах на животных) в качестве антидепрессантов. Вероятно, для того, чтобы быть эффективным антидепрессантом, препарат должен, помимо 5-HT₁A-агонистической активности, обладать ещё и другими полезными для антидепрессанта свойствами (например, ингибировать обратный захват моноаминов или быть агонистом либо антагонистом ещё каких-то подтипов серотониновых рецепторов, как вилазодон или вортиоксетин). Вместе с тем, относительно «чистые» 5-HT₁A-агонисты (такие, как буспирон) или средства, обладающие среди прочих свойств 5-HT₁A-агонистической активностью (ряд атипичных антипсихотиков, особенно арипипразол, а также йохимбин, лизурид) могут быть эффективны в качестве адъюванта (дополнения) к традиционным антидепрессантам, для усиления (потенцирования) их действия и/или ускорения наступления эффекта, то есть в качестве потенцирующих агентов (аугментаторов).

Генетика

Основная статья: Генетика 5-HT1A-рецептора

Белок рецептора подтипа 5-HT₁A кодируется геном HTR1A. У человека обнаружены несколько вариантов полиморфизма этого гена. Исследование 2007 года перечисляет обнаруженные к тому времени 27 однонуклеотидных полиморфизмов гена HTR1A.[111] Наиболее изученные на сегодня однонуклеотидные полиморфизмы — это C-1019G (rs6295), C-1018G,[112] Ile28Val (rs1799921), Arg219Leu (rs1800044) и Gly22Ser (rs1799920).[111] Некоторые другие изученные однонуклеотидные полиморфизмы — это Pro16Leu, Gly272Asp и синонимичный полиморфизм G294A (rs6294). Эти генетические полиморфизмы подвергались изучению на предмет их возможной связи с психическими заболеваниями, однако чётких и однозначно трактуемых результатов при этом не было получено.[111]

Взаимодействия рецептора с другими белками

Рецепторы подтипа 5-HT₁A взаимодействуют с BDNF (мозговым нейротрофическим фактором), что может играть существенную роль в их способности регулировать настроение, эмоциональное состояние и уровень тревожности, а также память и когнитивные функции.[113][114]

Лиганды

Основная статья: Лиганды 5-HT1A-рецепторов

Распределение 5-HT₁A-рецепторов в мозге человека может быть визуализировано при помощи ПЭТ с меченым радиоактивным изотопом углерода — углеродом-11 (11C) радиолигандом WAY-100,635.[115]

В частности, в одном из исследований было обнаружено повышенное связывание меченого 11C радиолиганда при ожирении и сахарном диабете 2-го типа. Учитывая, что такое же повышение количества 5-HT₁A-рецепторов (их сенситизация или апрегуляция) обнаруживается при депрессиях и тревожных состояниях, эта находка, возможно, может отчасти объяснять повышенную частоту депрессий и тревожных состояний у больных ожирением или сахарным диабетом 2-го типа, а также повышенную предрасположенность депрессивных и тревожных больных к развитию ожирения и СД 2-го типа. Возможно, в этих состояниях играют роль общие клеточные механизмы.[116] В другом ПЭТ-исследовании была обнаружена отрицательная корреляция между количеством 5-HT₁A-рецепторов в ядрах шва, гиппокампе и коре больших полушарий и сведениями, которые предоставляли добровольцы относительно наличия у них внетелесного или иного «духовного» опыта.[117] Меченый тритием (радиоактивным изотопом водорода — 3H) этот же лиганд WAY-100,635 может также быть использован в ауторадиографическом методе. Показано повышенное количество 5-HT₁A-рецепторов в фронтальной коре больных шизофренией.[118]

Агонисты

Основная статья: Агонисты 5-HT1A-рецепторов

Полные

Основная статья: Полные агонисты 5-HT1A-рецепторов

Парциальные

Основная статья: Парциальные агонисты 5-HT1A-рецепторов
Антидепрессанты
  • Тразодон
  • Нефазодон
  • Вилазодон
  • Вортиоксетин
Небензодиазепиновые анксиолитики
  • Биноспирон
  • Буспирон
  • Гепирон
  • Залоспирон
  • Каннабидиол
  • Ипсапирон
  • Пероспирон
  • Тандоспирон
  • Тиоспирон
Атипичные антипсихотики
Типичные антипсихотики
Гипотензивные препараты
  • Урапидил
  • Раувольсцин
Антимигренозные препараты
Галлюциногены
Эмпатогены
Дофаминергические антипаркинсонические препараты
  • Лизурид
Препараты, улучшающие либидо и сексуальную функцию
Разные и исследовательские препараты
  • 5-карбоксамидотриптамин (5-CT)
  • 5-метокситриптамин (5-MT)
  • 5-MeO-DMT
  • Адатансерин
  • Флибансерин
  • Альфа-этилтриптамин (αET)
  • Альфа-метилтриптамин (αMT)
  • Bay R 1531
  • Бефирадол
  • Буфотенин
  • Элтопразин
  • Этоперидон
  • F-11,461
  • F-12,826
  • F-13,714
  • F-14,679
  • Флезиноксан
  • Гинкго Билоба[139]
  • LY-301,317
  • Эбалзотан
  • Налузотан
  • Пиклозотан
  • Саризотан
  • NBUMP
  • RU-24,969
  • S-15,535
  • SSR-181,507
  • Сунепитрон
  • Трифторметилфенилпиперазин
  • Ксалипроден

Антагонисты

Основная статья: Антагонисты 5-HT1A-рецепторов

β-адреноблокаторы

Антимигренозные препараты

Атипичные антипсихотики

Типичные антипсихотики

Разные и исследовательские препараты

Примечания

  1. Deletion Mapping of DNA Markers to a Region of Chromosome 5 That Cosegregates with Schizophrenia (english) // PubMed Central Genomics. — Nov 1989. — В. 5(4). — С. 940-944. — 10.1016/0888-7543(89)90138-9 — PMID 2591972.
  2. HTR1A 5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 1A, G protein-coupled [ Homo sapiens (human) ]. Проверено 24 февраля 2015.
  3. ↑ Molecular modeling of the human serotonin1Areceptor: role of membrane cholesterol in ligand binding of the receptor (english) // Molecular BioSystems. — 2011. — В. 7(1). — Т. 7. — № 1. — С. 224-234. — 10.1039/C0MB00148A — PMID 20967314.
  4. Membrane Lipids in the Function of Serotonin and Adrenergic Receptors (english) // Current Medicinal Chemistry. — 2013. — В. 20(1). — Т. 20. — № 1. — С. 47-55. — 10.2174/0929867311302010006 — PMID 23151002.
  5. The 5-Hydroxytryptamine(1A) Receptor Is Stably Palmitoylated, and Acylation Is Critical for Communication of Receptor with Gi Protein (english) // The Journal of Biological Chemistry. — 30 Jan 2004. — В. 279(5). — Т. 279. — № 5. — 10.1074/jbc.M308177200 — PMID 14604995.
  6. Localization of the Mouse 5-Hydroxytryptamine1A Receptor in Lipid Microdomains Depends on Its Palmitoylation and Is Involved in Receptor-Mediated Signaling (english) // Molecular Pharmacology. — May 31, 2007. — В. 72(3). — Т. 72. — № 3. — С. 502-513. — 10.1124/mol.107.037085 — PMID 17540717.
  7. Role of the C-terminal di-leucine motif of 5-HT1A and 5-HT1B serotonin receptors in plasma membrane targeting (english) // Journal of Cell Science. — September 26, 2006. — В. 119(20). — Т. 119. — № 20. — С. 4276-4284. — PMID 17003106.
  8. Molecular characterization of antipeptide antibodies against the 5-HT1A receptor: evidence for state-dependent antibody binding. (english) // Molecular Brain Research. — 15 Oct 1997. — В. 50(1-2). — Т. 50. — № 1-2. — С. 277-284. — PMID 9406944.
  9. A Conserved Threonine Residue in the Second Intracellular Loop of the 5-Hydroxytryptamine 1A Receptor Directs Signaling Specificity (english) // Molecular Pharmacology. — July 1, 1997. — В. 52(1). — Т. 52. — № 1. — С. 164-171. — PMID 9224826.
  10. Computational and Experimental Analysis of the Transmembrane Domain 4/5 Dimerization Interface of the Serotonin 5-HT1A Receptor (english) // Molecular Pharmacology. — June 5, 2012. — В. 82(3). — Т. 82. — № 3. — С. 448-463. — 10.1124/mol.112.079137 — PMID 22669805.
  11. Heterodimerization of serotonin receptors 5-HT1A and 5-HT7 differentially regulates receptor signalling and trafficking (english) // Journal of Cell Science. — February 22, 2012. — В. 125. — Т. 125. — № Pt(10). — С. 2486-2499. — 10.1242/jcs.101337 — PMID 22357950.
  12. Oligomerization of G-protein-coupled Receptors Shown by Selective Co-immunoprecipitation (english) // The Journal of Biological Chemistry. — February 19, 2002. — В. 277(18). — Т. 277. — № 18. — С. 15482-15485. — 10.1074/jbc.M201539200 — PMID 11854302.
  13. Localization of 5-HT1A Receptors in the Living Human Brain Using Carbonyl-11C-WAY-100635: PET with Anatomic Standardization Technique (english) // Journal of Nuclear Medicine. — Jan 1999. — В. 40(1). — Т. 40. — № 1. — С. 102-109. — PMID 9935065.
  14. ↑ Serotonin Receptor Subtypes and Ligands (english). Psychopharmacology - 4th Generation of Progress. American College of Neurophyscopharmacology (01.01.2000). Проверено 24 февраля 2015. Архивировано из первоисточника 21 апреля 2008.
  15. Serotonin 1A receptors in human and monkey prefrontal cortex are mainly expressed in pyramidal neurons and in a GABAergic interneuron subpopulation: implications for schizophrenia and its treatment (english) // Journal of Neurochemistry. — 29 Aug 2008. — В. 107(2). — Т. 107. — № 2. — С. 488-496. — 10.1111/j.1471-4159.2008.05649.x — PMID 18761712.
  16. ↑ Characterization of the 5-hydroxytryptamine1a receptor-mediated inhibition of forskolin-stimulated adenylate cyclase activity in guinea pig and rat hippocampal membranes. (english) // J Pharmacol Exp Ther.. — Jul 1986. — В. 238(1). — Т. 238. — № 1. — С. 248-253. — PMID 2941565.
  17. Expansion of signal transduction by G proteins The second 15 years or so: From 3 to 16 α subunits plus βγ dimers (english) // PubMed Central Biochim Biophys Acta. — PubMed Central, Apr 2007. — В. 1768(4). — Т. 1768. — № 4. — С. 772-793. — 10.1016/j.bbamem.2006.12.002 — PMID 17258171.
  18. Centrally acting hypotensive agents with affinity for 5-HT1A binding sites inhibit forskolin-stimulated adenylate cyclase activity in calf hippocampus. (english) // PubMed Central British Journal of Pharmacology. — PubMed Central, Nov 1988. — В. 95(3). — Т. 95. — № 3. — С. 975–985. — PMID 3207999.
  19. Pharmacology of 5-hydroxytryptamine-1A receptors which inhibit cAMP production in hippocampal and cortical neurons in primary culture. (english) // Molecular Pharmacology. — Feb 1988. — В. 33(2). — С. 178-186. — PMID 2828913.
  20. Responses of hippocampal pyramidal cells to putative serotonin 5-HT1A and 5-HT1B agonists: a comparative study with dorsal raphe neurons. (english) // Neuropharmacology. — Jul 1988. — В. 27(7). — Т. 27. — № 7. — С. 707-715. — PMID 2901680.
  21. Agonist-induced desensitization and loss of high-affinity binding sites of stably expressed human 5-HT1A receptors. (english) // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.. — Mar 1994. — В. 268(3). — Т. 268. — № 3. — С. 1098-1106. — PMID 8138923.
  22. 5-HT1A and Histamine H1 Receptors in HeLa Cells Stimulate Phosphoinositide Hydrolysis and Phosphate Uptake via Distinct G Protein Pools (english) // The Journal of Biological Chemistry. — 5 Jan 1991. — В. 266(1). — Т. 266. — № 1. — С. 372-379. — PMID 1845968.
  23. Cell-specific Signaling of the 5-HT1A Receptor
  24. Cell-specific physical and functional coupling of human 5-HT1A receptors to inhibitory G protein alpha-subunits and lack of coupling to Gs alpha.
  25. ↑ Lack of 5-hydroxytryptamine1A-mediated inhibition of adenylyl cyclase in dorsal raphe of male and female rats.
  26. Regional Differences in the Coupling of 5-Hydroxytryptamine-1A Receptors to G Proteins in the Rat Brain
  27. Functional Consequences of 5-HT Transporter Gene Disruption on 5-HT1A Receptor-Mediated Regulation of Dorsal Raphe and Hippocampal Cell Activity
  28. Differential adaptation of brain 5-HT1A and 5-HT1B receptors and 5-HT transporter in rats treated chronically with fluoxetine.
  29. In vivo electrophysiological evidence for the regulatory role of autoreceptors on serotonergic terminals.
  30. Role of Hippocampal CaMKII in Serotonin 5-HT1A Receptor-Mediated Learning Deficit in Rats
  31. G Protein-Coupled Inwardly Rectifying K+ Channels (GIRKs) Mediate Postsynaptic but Not Presynaptic Transmitter Actions in Hippocampal Neurons
  32. Pharmacologically distinct actions of serotonin on single pyramidal neurones of the rat hippocampus recorded in vitro.
  33. G alpha o1 decapeptide modulates the hippocampal 5-HT1A potassium current.
  34. Differential modulation of three separate K-conductances in hippocampal CA1 neurons by serotonin.
  35. ↑ Serotonin decreases population spike amplitude in hippocampal cells through a pertussis toxin substrate.
  36. Gi Irks GIRKs.
  37. Suppression of conditioning to ambiguous cues by pharmacogenetic inhibition of the dentate gyrus
  38. 5-hydroxytryptamine1A receptor-mediated effects on adenylate cyclase and nitric oxide synthase activities in rat ventral prostate.
  39. Effects of SSRIs on sexual function: a critical review.
  40. Effects of Vasodilatory β-Adrenoceptor Antagonists on Endothelium-Derived Nitric Oxide Release in Rat Kidney
  41. Photic entrainment of circadian rhythms in rodents.
  42. Effects of a nitric oxide synthase inhibitor on 5-HT1A receptor agonist 8-OH-DPAT-induced hyperphagia in rats.
  43. Activation of serotonergic 5-HT1A receptor reduces Ca(2+)- and glutamatergic receptor-evoked arachidonic acid and No/cGMP release in adult hippocampus.
  44. Possible role of nitric oxide in 5-hydroxytryptamine-induced increase in vascular permeability in mouse skin.
  45. 5-Hydroxytryptamine-induced vasodilatation in the isolated perfused rat kidney: are endothelial 5-HT1A receptors involved?
  46. The nitric oxide synthesis/pathway mediates the inhibitory serotoninergic responses of the pressor effect elicited by sympathetic stimulation in diabetic pithed rats.
  47. Cell Survival Promoted by the Ras-MAPK Signaling Pathway by Transcription-Dependent and -Independent Mechanisms
  48. ↑ PMID 1819150.
  49. 10.1111/j.1476-5381.1991.tb12290.x. PMID 1855130.
  50. 10.1016/0002-9149(89)90688-7. PMID 2569265.
  51. 10.1016/j.brainres.2005.12.031. PMID 16455061.
  52. 10.1124/jpet.107.126169. PMID 17702902.
  53. 10.1016/j.ejphar.2004.03.007. PMID 15087245.
  54. 10.1016/S0014-2999(96)00693-0. PMID 8982715.
  55. 10.1016/0009-9236(95)90161-2. PMID 7697953.
  56. 10.1185/03007998909115213. PMID 2649317.
  57. 10.1016/S0924-977X(96)00391-4. PMID 9169298.
  58. 10.1073/pnas.95.18.10734. PMID 9724773.
  59. 10.1016/0014-2999(87)90357-8. PMID 2883013.
  60. Relapse prevention with gepirone ER in outpatients with major depression». J Clin Psychopharmacol 25 (1): 79-84. 10.1097/01.jcp.0000150221.53877.d9. PMID 15643103.
  61. The effects of the 5-HT1A agonist flesinoxan, in three paradigms for assessing antidepressant potential in the rat». Eur Neuropsychopharmacol 7 (2): 109-14. 10.1016/S0924-977X(96)00391-4. PMID 9169298.
  62. Flibanserin, a potential antidepressant drug, lowers 5-HT and raises dopamine and noradrenaline in the rat prefrontal cortex dialysate: role of 5-HT(1A) receptors». Br. J. Pharmacol. 139 (7): 1281-8. 10.1038/sj.bjp.0705341. PMID 12890707.
  63. PMID 17263189.
  64. 10.1007/s00213-006-0621-y. PMID 17242925.
  65. Conventional antipsychotic prescription in unipolar depression, I: an audit and recommendations for practice». J Clin Psychiatry (Physicians Postgraduate Press) 64 (5): 568-74. 10.4088/JCP.v64n0512. PMID 12755661.
  66. Putative mechanisms of action of antidepressant drugs in affective and anxiety disorders and pain». J Psychiatry Neurosci 26 (1): 37-43. PMID 11212592.
  67. 10.1016/j.pnpbp.2005.04.009. PMID 15908091.
  68. ↑ 10.1016/j.neuroscience.2007.02.032. PMID 17383105.
  69. 10.1016/j.euroneuro.2006.07.004. PMID 16950604.
  70. Distribution, morphology and number of monoamine-synthesizing and substance P-containing neurons in the human dorsal raphe nucleus». Neuroscience 42 (3): 757-75. 10.1016/0306-4522(91)90043-N. PMID 1720227.
  71. 10.1016/0014-2999(94)90756-0. PMID 8013549.
  72. Prevention of nausea and vomiting with tandospirone in adults after tympanoplasty». Anesth. Analg. 95 (5): 1442-5, table of contents. 10.1097/00000539-200211000-00063. PMID 12401641.
  73. ↑ 10.1159/000068404. PMID 12595749.
  74. PMID 16425670.
  75. PMID 15173897.
  76. ↑ 10.1016/j.ejphar.2004.04.028. PMID 15189766.
  77. 10.1002/syn.20156. PMID 15906386.
  78. 10.1016/S0006-3223(00)00850-7. PMID 10924666.
  79. 10.1016/S0014-2999(97)81951-6. PMID 9456005.
  80. Tandospirone potentiates the fluoxetine-induced increases in extracellular dopamine via 5-HT(1A) receptors in the rat medial frontal cortex». Neurochem. Int. 40 (4): 355-60. 10.1016/S0197-0186(01)00079-1. PMID 11792466.
  81. 10.1016/0028-3908(91)90178-E. PMID 1681449.
  82. 10.1016/j.bbr.2008.02.023. PMID 18394726.
  83. 10.1016/j.bbr.2008.05.016. PMID 18707769.
  84. ↑ (August 13, 2008) «Neue Wirkstoffe - Lecozotan» (German). Österreichische Apothekerzeitung (17/2007): 805.
  85. 10.1016/j.ejphar.2005.09.065. PMID 16310183.
  86. 10.1515/DMDI.1990.8.1-2.31. PMID 2091890.
  87. 10.1016/j.neuroscience.2007.02.032. PMID 17383105.
  88. 10.1038/sj.npp.1300610. PMID 15688093.
  89. 10.1007/BF02244769. PMID 7862892.
  90. 10.1016/j.pneurobio.2007.01.001. PMID 17316955.
  91. 10.1016/j.brainres.2004.12.012. PMID 15713268.
  92. 10.1016/S0091-3057(96)00165-7. PMID 8981617.
  93. Flesinoxan: a prosexual drug for male rats». Eur. J. Pharmacol. 330 (1): 1-9. 10.1016/S0014-2999(97)00170-2. PMID 9228408.
  94. ↑ 10.1007/BF02245284. PMID 1357709.
  95. 10.1016/S0014-2999(97)00050-2. PMID 9085055.
  96. 10.1358/mf.2007.29.4.1075362. PMID 17609739.
  97. 10.1111/j.1365-2869.1992.tb00033.x. PMID 10607047.
  98. Pilot study of flesinoxan, a 5-HT1A agonist, in major depression: Effects on sleep REM latency and body temperature». Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental 8 (4): 279–283. 10.1002/hup.470080407.
  99. 10.1152/ajpregu.00440.2005. PMID 16166206.
  100. ↑ 10.1016/S0091-3057(98)00025-2. PMID 9678651.
  101. ↑ 10.1159/000124754. PMID 2952898.
  102. 10.1016/0014-2999(87)90175-0. PMID 2956114.
  103. 10.1016/S0924-977X(03)00108-1. PMID 15013031.
  104. Interaction between serotonin 5-HT1A receptors and beta-endorphins modulates antidepressant response». Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 32 (8): 1804-9. 10.1016/j.pnpbp.2008.07.021. PMID 18725263.
  105. ↑ 10.1177/026988110001400208. PMID 10890313.
  106. 10.1097/00002826-199310000-00002. PMID 8221701.
  107. ↑ 10.1038/sj.npp.1301341. PMID 17356576.
  108. Therapeutic potential of monoamine transporter substrates». Curr Top Med Chem 6 (17): 1845-59. 10.2174/156802606778249766. PMID 17017961.
  109. ↑ Effects of 5-HT-releasing agents on the extracellullar hippocampal 5-HT of rats. Implications for the development of novel antidepressants with a short onset of action». Neuropharmacology 38 (7): 1055-61. 10.1016/S0028-3908(99)00023-4. PMID 10428424.
  110. Drug discrimination studies of the interoceptive cues produced by selective serotonin uptake inhibitors and selective serotonin releasing agents». Psychopharmacology (Berl.) 138 (1): 67-75. 10.1007/s002130050646. PMID 9694528.
  111. ↑ 10.1017/S1461145707008218. PMID 18047755.
  112. 10.1097/00041444-199906000-00010. PMID 10412191.
  113. 10.1007/s00702-007-0705-9. PMID 17401528.
  114. 10.1017/S1461145707007857. PMID 17559709.
  115. 10.1016/0014-2999(95)00438-Q. PMID 7498295.
  116. 10.1016/S0006-8993(01)03297-8. PMID 11814436.
  117. 10.1176/appi.ajp.160.11.1965. PMID 14594742.
  118. 10.1016/S0197-0186(96)00124-6. PMID 9152998.
  119. Full and partial 5-HT1A receptor agonists disrupt learning and performance in rats». J. Pharmacol. Exp. Ther. 288 (1): 335-47. PMID 9862788.
  120. 10.1097/00001756-199201000-00022. PMID 1351756.
  121. 10.1016/S0014-2999(02)02814-5. PMID 12505530.
  122. 10.1016/S0014-2999(03)01566-8. PMID 12694810.
  123. 10.1124/jpet.104.077669. PMID 15528450.
  124. 10.1124/jpet.105.095109. PMID 16254131.
  125. 10.1016/j.ejphar.2007.04.022. PMID 17512927.
  126. Bernard Vacher, Bernard Bonnaud, Wouter Koek. Pyridin-2-yl-methylamine derivatives, method of preparing and application as medicine. US Patent 6020345, May 21, 1999.
  127. F 11440, a potent, selective, high efficacy 5-HT1A receptor agonist with marked anxiolytic and antidepressant potential». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 287 (1): 266–83. PMID 9765347.
  128. 5-HT1A receptor activation and anti-cataleptic effects: high-efficacy agonists maximally inhibit haloperidol-induced catalepsy». European Journal of Pharmacology 453 (2-3): 217–21. 10.1016/S0014-2999(02)02430-5. PMID 12398907.
  129. 10.1021/jm070714l. PMID 17803293.
  130. 10.1111/j.1476-5381.2008.00001.x. PMID 19154445.
  131. 10.1016/0014-2999(94)90097-3. PMID 8026543.
  132. 10.1021/jm980076u. PMID 9622555.
  133. PMID 7523657.
  134. Novel benzodioxan derivative, 5-(3-[((2S)-1,4-benzodioxan-2- ylmethyl)aminopropoxy)-1,3-benzodioxole HCl (MKC-242), with a highly potent and selective agonist activity at rat central serotonin1A receptors.] (англ.) // Japanese journal of pharmacology. — 1995. — Vol. 69. — № 4. — P. 357–366. — PMID 8786639. исправить
  135. Characterization of the aminomethylchroman derivative BAY x 3702 as a highly potent 5-hydroxytryptamine1A receptor agonist. (англ.) // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. — 1998. — Vol. 284. — № 3. — P. 1082–1094. — PMID 9495870. исправить
  136. Full agonistic properties of BAY x 3702 on presynaptic and postsynaptic 5-HT1A receptors electrophysiological studies in the rat hippocampus and dorsal raphe. (англ.) // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. — 1998. — Vol. 286. — № 3. — P. 1239–1247. — PMID 9732384. исправить
  137. 10.1021/jm00067a003. PMID 8101876.
  138. PMID 7965808.
  139. 10.1016/S0091-3057(98)00190-7. PMID 10080249.
  140. PMID 1388278.
  141. Role of serotonin receptors in vascular tone in the pithed rat. (Spanish) // Arch Cardiol Mex.. — Dec 2009. — В. 79 (Suppl 2). — Т. 79. — № Suppl 2. — PMID 20361490.
  142. ↑ A single point mutation increases the affinity of serotonin 5-HT1D alpha, 5-HT1D beta, 5-HT1E and 5-HT1F receptors for beta-adrenergic antagonists. (english) // Neuropharmacology. — Mar-Apr 1994. — В. 33(3-4). — Т. 33. — № 3-4. — С. 387-391. — PMID 7984276.
  143. Interactions of isamoltane (CGP 361A), an anxiolytic phenoxypropanolamine derivative, with 5-HT1 receptor subtypes in the rat brain. // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.. — Jun 1988. — В. 337(6). — Т. 337. — № 6. — С. 609-620. — PMID 2905765.
  144. Serotonin1A receptor activation by flesinoxan in humans. Body temperature and neuroendocrine responses. (english) // Neuropsychopharmacology. — Oct 1995. — В. 13(2). — Т. 13. — № 2. — С. 93-104. — PMID 8597527.
  145. Agonist and antagonist actions of antipsychotic agents at 5-HT1A receptors: a [35SGTPgammaS binding study.] (english) // Eur J Pharmacol.. — 21 Aug 1998. — В. 355(2-3). — Т. 355. — № 2-3. — С. 245-256. — PMID 9760039.
  146. PDSP Ki Database. Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health (12 January 2011). Проверено 4 ноября 2013.
  147. 10.1007/BF00501854. PMID 4340797.
  148. 10.1016/0014-2999(94)00751-R. PMID 7713154.
  149. PMID 9379783.
  150. 10.1016/S0014-2999(97)01073-X. PMID 9286620.
  151. Dictionary of Organic Compounds ... - Google Books.
  152. 10.1007/bf00180669. PMID 1674359.
  153. 10.1007/bf00175785. PMID 2905765.
  154. Lecotozan (SRA-333): A selective serotonin1A receptor antagonist that enhances the stimulated release of glutamate and acetylcholine in the hippocampus and promotes procognitive effects». Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 314 (3): 1274–89. 10.1124/jpet.105.086363. PMID 15951399.
  155. 10.1016/S0969-8051(97)00229-1.
  156. 10.1097/WNR.0b013e3283232caa. PMID 19190523.
  157. 10.1016/0091-3057(93)90318-N. PMID 8255924.
  158. 10.1016/S0014-2999(98)00667-0. PMID 9851589.
  159. 10.1016/S0091-3057(00)00321-X. PMID 11124389.
  160. 10.1016/j.pnpbp.2004.05.046. PMID 15610924.
  161. 10.1254/jphs.FP0071049. PMID 17965538.
  162. The alpha-antiadrenergic properties of spiroxatrine, a ligand of serotonergic 5-HT1A receptors (Spanish) // Arch Inst Cardiol Mex.. — Jul-Aug 1993. — В. 63(4). — Т. 63. — № 4. — С. 289-295. — PMID 8105762.
  163. PMID 1830099.
  164. 10.1021/jm00062a028. PMID 8496920.
  165. 10.1016/0166-4328(96)00118-0. PMID 8788530.
  166. 10.1016/0014-2999(86)90084-1. PMID 3732393.
  167. PMID 1762059.
  168. 10.1016/0014-2999(88)90759-5. PMID 3402534.
  169. Synthesis and biologic evaluation of a novel serotonin 5-HT1A receptor radioligand, 18F-labeled mefway, in rodents and imaging by PET in a nonhuman primate. (англ.) // Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine. — 2006. — Vol. 47. — № 10. — P. 1697–1706. — PMID 17015907. исправить

Для дополнительного чтения

  • (1991) «The 5-HT1A receptor: an overview of recent advances». Neurochem. Res. 16 (1): 1-10. 10.1007/BF00965820. PMID 2052135.
  • (2003) «Regulation of 5-HT1A receptor function in brain following agonist or antidepressant administration». Life Sci. 72 (15): 1665-82. 10.1016/S0024-3205(02)02482-7. PMID 12559389.
  • (2003) «5-HT2A and 5-HT2C receptors and their atypical regulation properties». Life Sci. 72 (22): 2429-49. 10.1016/S0024-3205(03)00141-3. PMID 12650852.
  • (2004) «Focus on The 5-HT1A receptor: emerging role of a gene regulatory variant in psychopathology and pharmacogenetics». Int. J. Neuropsychopharmacol. 7 (4): 381-5. 10.1017/S1461145704004845. PMID 15683551.
  • (2005) «Membrane protein solubilization: recent advances and challenges in solubilization of serotonin1A receptors». IUBMB Life 57 (7): 505-12. 10.1080/15216540500167237. PMID 16081372.
  • (1992) «Activation of 5-HT1A receptors expressed in NIH-3T3 cells induces focus formation and potentiates EGF effect on DNA synthesis». Mol. Biol. Cell 3 (9): 961-9. 10.1091/mbc.3.9.961. PMID 1330092.
  • (1992) «Molecular cloning of a human serotonin receptor (S12) with a pharmacological profile resembling that of the 5-HT1D subtype». J. Biol. Chem. 267 (11): 7553-62. PMID 1559993.
  • (1991) «A cosmid clone for the 5HT1A receptor (HTR1A) reveals a TaqI RFLP that shows tight linkage to dna loci D5S6, D5S39, and D5S76». Genomics 11 (3): 767-9. 10.1016/0888-7543(91)90088-V. PMID 1685484.
  • (1991) «A polymerase chain reaction mediated by a single primer: cloning of genomic sequences adjacent to a serotonin receptor protein coding region». Nucleic Acids Res. 19 (25): 7155-60. 10.1093/nar/19.25.7155. PMID 1766875.
  • (1989) «Deletion mapping of DNA markers to a region of chromosome 5 that cosegregates with schizophrenia». Genomics 5 (4): 940-4. 10.1016/0888-7543(89)90138-9. PMID 2591972.
  • (1987) «An intronless gene encoding a potential member of the family of receptors coupled to guanine nucleotide regulatory proteins». Nature 329 (6134): 75-9. 10.1038/329075a0. PMID 3041227.
  • (1988) «The genomic clone G-21 which resembles a beta-adrenergic receptor sequence encodes the 5-HT1A receptor». Nature 335 (6188): 358-60. 10.1038/335358a0. PMID 3138543.
  • (1995) «Two naturally occurring amino acid substitutions in the human 5-HT1A receptor: glycine 22 to serine 22 and isoleucine 28 to valine 28». Biochem. Biophys. Res. Commun. 210 (2): 530-6. 10.1006/bbrc.1995.1692. PMID 7755630.
  • (1993) «Expression of 5HT1a receptors on activated human T cells. Regulation of cyclic AMP levels and T cell proliferation by 5-hydroxytryptamine». J. Immunol. 151 (3): 1175-83. PMID 8393041.
  • (1996) «The serotonin 1a receptor gene contains a TATA-less promoter that responds to MAZ and Sp1». J. Biol. Chem. 271 (8): 4417-30. 10.1074/jbc.271.8.4417. PMID 8626793.
  • (1998) «Increase in serotonin-1A autoreceptors in the midbrain of suicide victims with major depression-postmortem evidence for decreased serotonin activity». J. Neurosci. 18 (18): 7394-401. PMID 9736659.
  • (1998) «Novel mutations in the promoter and coding region of the human 5-HT1A receptor gene and association analysis in schizophrenia». Am. J. Med. Genet. 81 (5): 434-9. 10.1002/(SICI)1096-8628(19980907)81:5<434::AID-AJMG13>3.0.CO;2-D. PMID 9754630.
  • (2002) «Oligomerization of G-protein-coupled receptors shown by selective co-immunoprecipitation». J. Biol. Chem. 277 (18): 15482-5. 10.1074/jbc.M201539200. PMID 11854302.
  • Panesar, Kiran 5-HT1A Receptors in Psychopharmacology. Web Article. Psychopharmacology Institute. Проверено 11 апреля 2013.

Ссылки

  • 5-HT1A. IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
  Рецепторы к моноаминовым нейромедиаторам у человека
Серотониновые рецепторы Подсемейство 5-HT₁-рецепторов (5-HT₁A • 5-HT₁B • 5-HT₁D • 5-HT₁E • 5-HT₁F) • Подсемейство 5-HT₂-рецепторов (5-HT₂A • 5-HT₂B • 5-HT₂C) • 5-HT₃ • 5-HT₄ • 5-HT₅A • 5-HT₆ • 5-HT₇
Адренорецепторы Подсемейство α₁-адренорецепторов (α₁A • α₁B • α₁D) • Подсемейство α₂-адренорецепторов (α₂A • α₂B • α₂C) • Подсемейство β-адренорецепторов (β₁ • β₂ • β₃)
Дофаминовые рецепторы D₁ • D₂ • D₃ • D₄ • D₅
Гистаминовые рецепторы H₁ • H₂ • H₃ • H₄
Мелатониновые рецепторы MT₁ • MT₂
Рецепторы следовых аминов TAAR₁ • TAAR₂ • TAAR₃ • TAAR₅ • TAAR₆ • TAAR₈ • TAAR₉


5-ht1a antagonists, 5-ht1a agonists, агонисты 5-ht1a рецепторов, агонист 5-ht1a рецепторов.

Погребняк, Павел Викторович, Leichenlager, Категория:Двусторонние отношения СССР.

© 2011–2023 krasorion.ru, Россия, Братск, ул. Ленинская 34, +7 (3953) 38-98-93